Mucoviscidose
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|---|---|---|---|---|
| Autre nom | Fibrose kystique du pancréas | |||
| Référence MIM | 219700 | |||
| Transmission | Récessive | |||
| Chromosome | 7q31.2 | |||
| Gène | CFTR | |||
| Empreinte parentale | Non | |||
| Mutation | Ponctuelle | |||
| Mutation de novo | ? | |||
| Nombre d'allèles pathologiques | Plus de 1000 mais la plus fréquente est la mutation DF508 | |||
| Anticipation | ? | |||
| Porteur sain | 3 à 4% de la population en France | |||
| Incidence | 30 sur 100 000 naissances | |||
| Prévalence | ||||
| Pénétrance | Plus faible chez les garçons | |||
| Nombre de cas | 6000 cas en France | |||
| Maladie génétiquement liée | Non | |||
| Diagnostic prénatal | Possible | |||
| Article principal | - | |||
| Liste des maladies génétiques à gène identifié | ||||
La mucoviscidose, aussi appelée fibrose kystique du pancréas (cystic fibrosis) dans les pays anglo-saxons (on parle d'ailleurs parfois de patients CF pour désigner les patients mucos), est la maladie génétique récessive la plus fréquente chez les populations caucasiennes (i.e. d'origine européenne). Elle affecte un nouveau né sur 2500, une personne sur 25 des populations à risque est porteuse d'au moins un des allèles mutés. Ce trouble génétique affecte le fonctionnement de l'ensemble des glandes exocrines de l'organisme ainsi que des fonctions d'excrétion d'eau dans les épithéliums spécialisés. Il existe une très grande variabilité des manifestations et de la gravité de cette maladie en rapport avec les multiples mutations responsables du mauvais fonctionnement de la protéine cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator ou CFTR, qui est une protéine membranaire canal ionique sélectif aux ions chlorures et bicarbonate et nécéssitant de l'ATP (Adénosine triphosphate) pour fonctionner.
- Cette atteinte de la fonction de sécrétion d'eau a un retentissement majeur au niveau pulmonaire par sécrétion d'un mucus anormalement épais et hypertonique, qui conduit à l'obstruction chronique des bronches ainsi qu'à la non évacuation des poussières et bactéries. La viscosité du mucus devient trop importante et les cils ne peuvent le déplacer à une vitesse convenable.
- Les atteintes pulmonaires sont les plus fréquentes et les plus graves responsables des complications et de la majorité de la mortalité de cette maladie. L'espérance de vie a été considérablement rallongée notamment grâce aux traitements IV (intra-veineux), aérosols thérapie et médicamenteux, nous pouvons dire qu'aujourd'hui une personne naissant avec cette maladie a une durée de vie d'une quarantaine d'années. La seule alternative possible de nos jours est la greffe des poumons (voire cœur/poumon dans certains cas), mais la mortalité après 3 ans de greffe est de 50%. La greffe ne guérit pas la maladie, elle permet juste de retrouver une fonction respiratoire correcte.
- L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines digestives se remarque surtout au niveau du pancréas et du foie.
- L'atteinte génitale se traduit chez les hommes par absence ou atrophie des canaux spermatiques responsable d'une infertilité chez 95% des hommes.
Attention: la mucoviscidose est une maladie génétique donc héréditaire, ce qui signifie qu'elle est toujours présente dès la naissance ! On ne "devient" pas malade pendant l'enfance, on naît atteint de mucoviscidose. (Même si parfois un manque de symptômes fait que l'on découvre la maladie tardivement.)
| CIM-10 : | E84 | |
| CIM-9 : | 277.0 | |
Sommaire
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[modifier] Découverte de la maladie
Une étude situe l'origine de cette maladie en Turquie et en Irak. On estime que la maladie y est apparue, il y a environ 5000 ans. Elle se serait ensuite étendue à l'ouest, pour couvrir finalement l'Europe, l'Amérique du Nord et l'Australie. Dès le XVIIe siècle, la littérature fait mention de cette maladie. En effet, on retrouve des récits relatant l'histoire d'enfants « au baiser salé ».
C'est en 1936 que le professeur Guido Fanconi la décrit pour la première fois. Il caractérise la maladie et lui donne le nom de mucoviscidose. Terme constitué de 2 mots : mucus, visqueux et du suffixe ose. Le suffixe « ose » renvoie à la maladie. Les termes « cystic fibrosis » (CF) sont utilisés dans les pays anglo-saxons.
C'est en 1953 que le professeur Di Sant Agnese propose un diagnostic spécifique à la maladie : le test de la sueur. Le défaut de sécrétion d'eau induit en effet une sueur hypertonique (salée). En 1989, le professeur Lap Chee Tsui met en évidence l'anomalie génétique à l'origine de la maladie : une mutation d'un gène situé sur le bras long du chromosome 7. Ce gène nommé Cystic Fibrosis (CF) code une protéine appelée Cystic Fibrosis Transmenbrane Conductance Regulator (CFTR).
[modifier] Histoire et génétique
Dès 1990, des généticiens français de l'Unité 155 de l'Institut national de la Santé ont proposé une hypothèse, audacieuse pour l'époque, mais confirmée par des travaux ultérieurs. Ils ont fait remonter l'origine de la mutation pathologique à l'époque néolithique et peut-être même paléolithique, chez des populations du Moyen-Orient. Les porteurs de cette terrible maladie sont donc les lointains descendants de tribus venant de cette région du monde — ( source : magazine Géo n°195 ).
[modifier] Etiologie
Mutation du gène CFTR localisé sur le locus q31.2 chromosome 7.
Il existe plus de 1000 mutations répertoriées. La mutation la plus fréquente est la mutation Delta F508 qui représente prés de 65% de toutes les mutations. Cette mutation consiste en la délétion d'un acide aminé, une phénylalanine en position 508, due à une mutation portant sur le dixième exon du gène. Parmi les autres mutations, un petit nombre (7) dépasse le seuil de 1% dans la population française. Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la maladie (le phénotype). Les mutations varient en fonction des populations (noires, asiatiques, hispaniques etc.).
La mutation du gène CFTR entraîne un défaut dans la synthèse de le protéine CFTR (famille ATP Binding Cassette), normalement rencontrée sur la membrane plasmique apicale des cellules bronchiques. Le rôle de la protéine CFTR est d'évacuer le chlore du sang vers la lumière des bronches via la cellule. Le défaut de synthèse empêche l'intégration correcte de la protéine dans la membrane, il en résulte un déficit en chlore extra-cellulaire et donc un défaut d'hydratation du mucus. Le mucus devient épais et obstrue les bronches.
[modifier] Incidence
Cette maladie touche un enfant qui naît sur 2500 en Europe et en Amérique du Nord. Il existe en France 2 millions de porteurs hétérozygotes sains, soit environ un adulte sur 25. Il existe très peu de cas chez les Noirs environ 1 cas sur 17000. Chez les Asiatiques, l'incidence est inconnue mais est très faible.
La prévalence varie en fonction de la région en France : Elle est de l'ordre de 1/5 000 naissances avec d'importantes différences régionales. Ainsi, en Bretagne la prévalence est de 1/2 000. En région parisienne et dans le sud de la France, elle est de l'ordre de 1/10 000.
[modifier] Description
L'épithélium des glandes exocrines de l'organisme est atteint faisant de cette maladie une maladie touchant l'ensemble des organes ayant des glandes exocrines.
[modifier] Manifestations pulmonaires
Les manifestations pulmonaires restent la cause majeure de la morbidité et de la mortalité. Il existe une inflammation chronique des bronches avec surinfection bactérienne fréquente principalement par Staphylococcus aureus et surtout Pseudomonas aeruginosa (pyocyanique). Les malades se plaignent de dyspnée expiratoire, d'expectorations purulentes permanentes. Des abcès et les kystes pulmonaires sont des conséquences de l'infection chronique. La fibrose post-inflammatoire aboutit à une insuffisance respiratoire majeure. Il existe souvent un hippocratisme digital témoignant d'une bronchectasie.
[modifier] Manifestations digestives
Elles ont parfois une manifestation néo-natale par illéus méconial qui survient dans 20% des enfants porteurs de la maladie. Cette illéus méconial peut être vu lors de l'échographie morphologique par l'existence d'une hyperéchogénicitè intestinale. Autres pathologies : constipation, reflux gastro-œsophagien, syndrome d'obstruction intestinale distale (SOID).
La nutrition est un enjeu majeur dans la mucoviscidose. Si, jusqu'au début des années 80, les malades devaient observer un régime strict sans graisses (les extraits pancréatiques per os étaient moins performants que de nos jours), aujourd'hui ils peuvent manger de tout et suivent un régime hyperprotéiné (150% d'une ration normale, 180% en période de surinfection). En cas de dénutrition et d'échec des supplémentations orales hypercaloriques, on met en place une nutrition parentérale (par perfusion) ou entérale (par sonde naso-gastrique ou par gastrostomie).
[modifier] Hépatique
Se traduit par une élévation progressive des transaminases. Cette pathologie atteint 6% des patients. Une cirrhose avec hypertension portale est la manifestation la plus grave et est la seconde cause de décès. On peut parfois retrouver également une lithiase vésiculaire.
[modifier] Pancréatique
L'insuffisance pancréatique atteint la grande majorité des patients entrainant un défaut d'absorption des graisses, des protéines et des vitamines liposolubles. Elle se manifeste par une insuffisance de croissance, une anémie, des troubles carenciques et l'existence de selles molles ou de stéatorrhée. On peut voir parfois l'apparition d'une pancréatite. Un diabète insulino-dépendant atteint environ 20% des malades et un adulte sur deux.
[modifier] Manifestations ORL
L'atteinte ORL est presque constante dans la mucovicidose. Elle se traduit par une sinusite chronique et une polypose nasosinusienne: polypes récidivants au niveau du nez et des sinus, de ce fait la chirurgie est inutile et a été plus ou moins abandonnée. Le traitement est généralement une corticothérapie locale chronique. Une baisse de l'audition, voire une perte de l'audition (rare) peuvent être causées par l'utilisation de certains antibiotiques (aminosides) nécessaires en période de surinfection pulmonaire.
[modifier] Manifestations rhumatologiques
Les douleurs articulaires inflammatoires voire les arthrites aigues sont très fréquentes chez l'adulte. Douleurs dorsales, douleurs au niveau des épaules, etc. sont dues aux mauvaises positions du dos et du thorax.
[modifier] Manifestations génitales
- Elles atteignent l'homme par atrophie ou hypoplasie des voies excrétrices des spermatozoides : Canal déférent et vésicules séminales entraînant une azoospermie ou oligospermie sévère (moins de 5 millions de spermatozoïdes par ml).
- La composition du sperme est aussi modifiée [1] :
| Normal | Mucoviscidose | |
|---|---|---|
| pH | >8 | <7 |
| Acide citrique | 400-1500 mg/100 ml | > 2000 mg/100 ml |
| Phosphatase acide | 140-290 microg/ml | 760-1140 microg/ml |
| Fructose | 250-720 mg/100ml | 30-80 mg/100ml |
- Chez la femme on ne relève pas d'anomalie morphologique qui pourrait l'empêcher de procréer, mais elle est souvent atteinte d'hypofertilité. La pénétration du sperme au niveau du col de l'utérus est gênée à cause d'un épaississement de la glaire cervicale. On a recours alors à l'insémination intra-utérine de sperme. Une grossesse peut être un facteur de risque important chez une femme ayant une fonction respiratoire dégradée, une dénutrition ou un diabète difficile à contrôler. Chez les patientes ayant une mucoviscidose "stabilisée" une surveillance médicale très stricte doit entourer la grossesse.
[modifier] Autres atteintes possibles
Atteinte secondaire et spécifique du cœur, incontinence urinaire, lithiases rénales, ostéopénie et ostéoporose...
[modifier] Diagnostic
[modifier] Signes cliniques
Le diagnostic se base sur les signes cliniques suivants mais cette lsite n'est pas limitative
- Maladies pulmonaires
- Troubles digestives
- Azoospermie obstructive
- Syndrome de perte de sel
Le diagnostic de mucoviscidose est établi chez une personne présentant un ou plus des signes cliniques précèdants associés à :
- Présence de deux mutations du gène CFRT ou
- Deux tests à la sueur positifs
- Différence de potentiel de l'épithélium nasal positif
[modifier] Test de la sueur
- Chez les malades les glandes sudoripares ont une teneur augmentée en ions Na+, K+ et Cl-. On ne teste cependant que le chlorure ceci pour des raisons techniques.
- Le recueil de la sueur s'effectue après avoir placé sur un avant-bras une électrode dont la stimulation provoque la sudation. Cet examen indolore dure 5 minutes.
- Chez une personne atteinte par la mucoviscidose la concentration de chlore est toujours supérieure a 60 mmol/l (millimoles par litre) contre une concentration inférieure à 40 mmol/l pour une personne non porteuse. Le test doit être positif deux fois pour affirmer le diagnostic. Ce test est positif dans 98% des cas de mucoviscidoses.
- Il ne permet pas d'identifier les sujets hétérozygotes qui transmettent la maladie. Même si ceux-ci ont statistiquement des concentrations intermédiaires.
- Les faux positifs (le test est positif mais la personne n'est pas malade) sont en rapport :
- avec un problème technique : pour des taux supérieurs à 160 mmol/l
- dans le syndrome de Hurler
[modifier] Différence de potentiel de l'épithélium nasal
- Cet examen, réalisé en France à l’Hôpital Necker Enfants Malades à l'initiative du Dr. Aleksander Edelman, est utilisé à partir de 6 ans [2]. Il est réalisé dans de nombreux centres dans le monde. Les résultats sont standardisés et reproductibles.
Les individus atteints de mucoviscidose comparés à des individus indemnes ont:
- Une différence de potentiel négative reflétant une absorption accrue du sodium
- Une variation plus importante du différence de potentiel sous inhibiteur de l'absorption sodique
- Des variations minimes du différence de potentiel sous perfusion de substance agissant sur le CFRT.
[modifier] Génétique
La recherche de la mutation dépend de la population étudiée. Les mutations les plus fréquentes dans les populations blanches sont :
| Nom de la mutation | Fréquence |
|---|---|
| DeltaF508 | 66.0% |
| G542X | 2.4% |
| G551D | 1.6% |
| N1303K | 1.3% |
| W1282X | 1.2% |
| R553X | 0.7% |
| 621+1G | 0.7% |
| 1717-1G | 0.6% |
| R117H | 0.3% |
| R1162X | 0.3% |
[modifier] Chez un homme avec azoospermie ou oligospermie
- La recherche d'une hypoplasie des vésicules séminales et/ou des déférents par un urologue ou par d'imagerie médicale est la première étape
- Si celle-ci est positif la recherche de mutation du gène CFTR est réalisée.
[modifier] Dépistage
[modifier] Néo-natal systématique
Il est depuis fin 2002 début 2003 proposé systématiquement en France. Il se déroule en deux étapes
- Ce test consiste à doser la trypsine immuno–réactive, proenzyme sécrétée par le pancréas circulant dans le sang. Il peut être réalisé trois jours après la naissance de l'enfant. Il est effectué à partir d'une goutte de sang séchée en même temps que le dépistage de la phénylcétonurie, de l'hypothyroïdie et de l'hyperplasie congénitale des surrénales.
- La détection d'un niveau anormal de trypsine conduit à réaliser un diagnostic moléculaire fondé sur la détection d'allèles mutés (la trousse à 20 mutations en usage sera bientôt remplacée par une trousse à 30 mutations). Les enfants chez lesquels une mutation du gène CFTR aura été mise en évidence subiront dans le mois suivant leur naissance un test à la sueur dont les résultats sont dans un certain nombre de cas difficiles à interpréter .Ce test étant un test génétique nécessite l'accord écrit et signé des parents.
- La complexité de l'information génétique transmise à l'issue des tests est quelquefois difficilement comprise par les parents ainsi on ne peut prédire l'évolution de la maladie en fonction des mutations détectées.
[modifier] Pré natal systématique
Proposé en France par certains à toutes les femmes enceintes, ce dépistage n'a pas été recommandé par le Comité Consultatif National d'Ethique pour les sciences de la vie et de la santé dans son avis n° 83 du 25 mars 2004 [1]
[modifier] Diagnostic différentiel
Se pose surtout en présence d'affections respiratoires récidivantes :
- Asthme
- Dysplasie broncho-pulmonaire
- Déficit en alpha-1-antitrypsine
- Tabagisme passif
- Maladie de Kartagener
[modifier] Conseil génétique
Le dépistage systématique des personnes à risque est en vigueur dans plusieurs pays, et en France depuis le milieu des années 1990.
[modifier] Risque pour les membres d'une famille d'un enfant mucoviscidosique
[modifier] Parents d'un enfant malade
- Pour que l'enfant développe la maladie, il faut que ses parents soient tous deux porteurs du gène malade (porteurs sains)
- La recherche de la mutation doit être effectuée chez les parents
- Il est rare qu'à cette occasion la maladie soit diagnostiquée chez un des parents
- En cas de nouvelle grossesse, la probabilité que l'enfant soit atteint est de 25%, que l'enfant soit sain et non porteur du gène est de 25% et que l'enfant soit sain et porteur du gène est de 50%
[modifier] Frères et sœurs d'un enfant malade
- Ils doivent bénéficier de la recherche des mutations du gène. À défaut, le test à la sueur doit être effectué.
[modifier] Descendant d'une femme atteint de mucoviscidose
- Les femmes sont fertiles
- Chacun de ces descendant sera porteur d'un gène de la maladie
- Le risque de la maladie dépendra du statut génétique de la procréatrice
- Le dépistage des mutations du CFTR chez la procréatrice dépend de son histoire familiale et de ses convictions religieuses et personnelles
[modifier] Descendant d'un homme atteint de mucoviscidose
- En raison de l'infertilité, les hommes devront avoir recours aux techniques de procréation médicalement assistée
- Chacun de ces descendant sera porteur d'un gène de la maladie
- Le risque de la maladie dépendra du statut génétique de la procréatrice
- Le dépistage des mutations du CFTR chez la procréatrice dépend de son histoire familiale et de ses convictions religieuses et personnelles
[modifier] Dépistage des porteurs hétérozygotes
Cette section est vide ou n'est pas assez détaillée, vous pouvez modifier l'article pour la compléter.[modifier] Diagnostic anténatal
Une consultation de génétique, avant le début de la grossesse, est souhaitable pour expliquer les limites du diagnostic anténatal si la mutation n'est pas connue dans une famille ou une personne est malade
[modifier] Grossesse à haut risque
- Le diagnostic préimplantatoire est possible chez les couples à haut risque et devant recourir à une procréation médicalement assistée. Le diagnostic pré-implantatoire n'est pas autorisé dans tous les pays ; il l'est en France.
- Le diagnostic est possible par étude d'ADN recueilli par biopsie de trophoblaste ou amniocentèse
- Le dosage des iso-enzymes de la phosphatase alcaline dans le liquide amniotique est possible si les mutations sont inconnues.
[modifier] Grossesse à risque intermédiaire
- Un des parents est porteur de la mutation et l'autre parent a un dépistage négatif de mutation du CFTR. Aucun examen complémentaire n'est disponible pour tester le fœtus.
[modifier] Grossesse à bas risque
- Le dépistage de mucoviscidose est possible sur l'aspect hyperéchogène des intestins fœtaux (correspondant à un illéus méconial) ou sur la contestation d'une dilatation intestinale. La sensibilité et la spécificité de ce signe pour la mucoviscidose est très faible.
- L'absence de visualisation de la vésicule biliaire au cours de l'échographie foetale est aussi considérée comme un signe d'appel.
[modifier] Voir aussi
[modifier] Sources
- (fr) Orphanet
- (en) Samuel M Moskowitz, Ronald L Gibson, Darci L Sternen, Edith Cheng, Garry R Cutting, CFTR-Related Disorders in GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Copyright, University of Washington, Seattle. 1993-2006 [2]
[modifier] Références
- ↑ Holsclaw DS, Perlmutter AD, Jockin H, Shwachman H (1971) Genital abnormalities in male patients with cystic fibrosis. J Urol 106:568-74
- ↑ Knowles MR, Paradiso AM, Boucher RC (1995) In vivo nasal potential difference: techniques and protocols for assessing efficacy of gene transfer in cystic fibrosis. Hum Gene Ther 6:445-55
[modifier] Associations
- (fr) Association Mucoviscidose Innovation
- (fr) Explication d'un père d'enfant mucoviscidosique et Président de l’association Action-Muco
- (fr) S.O.S Mucoviscidose
- (fr) Vaincre la mucoviscidose
- (fr) Le livre de Charlotte
- (fr) Action mucoviscidose
- (fr) A fond pour Jo (Continuons le combat de ceux qui nous ont quitté)
- (be) ABLM
- (ca) Fondation canadienne sur la fibrose kystique
- (ca) Comité provincial des adultes fibro-kystiques
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