Anti-inflamatórios não esteróides

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Os AINEs ou Anti-Inflamatórios Não Esteróides, são um grupo de fármacos com funções de inibição da inflamação e anestesia locais. A grupo pertencem alguns dos fármacos mais conhecidos, como a Aspirina e o Paracetamol.

[editar] Mecanismo

Os AINEs são inibidores específicos da enzima ciclooxigenase (COX). As COX transformam ácido araquidonico, um lípido presente nas células, em mediadores prostanóides. Há dois tipos, a COX-1, presente em quase todos os tecidos; e a COX-2 induzida localmente por citocinas produzidas por leucócitos em resposta a danos ou invasão microbiana. A COX-2 é essencialmente, mas não exclusivamente inflamatória, uma vez que fisiologicamente existem tecidos que a produzam em baixas concentrações, como o renal, pulmonar e cerebral. A COX-2 tem papel importante na geração da inflamação, uma vez que ela produz os mediadores prostanóides pró-inflamatórios, como algumas prostaglandinas e leucotrienos. A inibição destas enzimas pelos AINE na redução da febre ou efeito antipirético é causada pela inibição da formação de protaglandina E2 pela COX-1. Esta prostaglandina é um mediador importante para a activação do centro nervoso (no hipotálamo), regulador da temperatura corporal. Altos niveis de prostaglandina E2 em estados inflamatórios (como infecções) elevam a temperatura.

1. O efeito analgésico é devido à inibição da produção local de prostaglandinas aquando da inflamação. Estas prostaglandinas, se forem produzidas, vão sensibilizar as terminações nervosas locais da dor, que será iniciada por outros mediadores inflamatórios como a bradicinina.
2. Os efeitos anti-inflamatórios também estão largamente dependentes da inibição da produção de prostanóides, já que estes mediadores são importantes em quase todos os fenomenos associados à inflamação, como vasodilatação, dor e atracção de mais leucócitos ao local.

[editar] Efeitos

Os AINEs têm três efeitos benéficos principais: diminuem a resposta inflamatória; reduzem a dor de causa inflamatória e baixam a febre.

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[editar] Efeitos Adversos

A maioria é devida á inibição da COX-1. No estômago as prostaglandinas levam á produção de muco que protege as células da mucosa dos efeitos corrosivos do ácido gástrico.

• Dispepsia
• Hemorragia gástrica
• Se administração prolongada risco de úlcera gástrica.
• Nauseas
• Vómitos
• Alergias como urticária na pele, eritemas e até raros casos de choque anafilático
• Insuficiência renal reversivel com a cessação da medicação.
• Nefropatia associada aos analgésicos: irreversivel, por vezes com medicação continua com paracetamol.

Aspirina:

• Síndrome de Reye grave condição causada raramente pela aspirina em crianças. (A Aspirina não é aconselhada para crianças).
• A overdose com aspirina causa acidose metabólica.

Inibidores selectivos da COX-2

• Poderão ser trombóticos e causar raramente enfarte do miocárdio ou AVC.

Durante a gravidez:

Tratamento com AINEs em gestantes têm sido associados, à vasoconstrição do ducto arterioso fetal, hipertensão arterial pulmonar síndrome de hipertensão pulmonar persistente no recém-nascido) e inibição da agregação plaquetária (anormalidades na hemostasia).

DANOS RENAIS:

Com a inibição da COX-1

As Prostaglandinas são importantes moduladores fisiológicos do tônus vascular e equilíbrio hídrico nos rins ( modulação da hemodinâmica glomerular, reabsorção tubular de sódio e água e regulação da secreção de renina). Ocorrendo a queda do volume sangüíneo, o sistema renina-angiotensina-aldosterona renal é activado, o que contribui para vasoconstrição sistêmica com aumento na reabsorção de sódio e água na tentativa de manter a PA em níveis satisfatórios. Por outro lado, a angiotensina provoca síntese de prostaglandinas renais vasodilatadoras, que são sintetizadas mediante COX-2(presente no endotélio, glomérulo e ductos coletores renais). Na presença de AINES, e conseqüente inibição de prostaglandinas, este mecanismo protetor falha, podendo dar isquemia e com isso irreversíveis danos renais.

Com a inibição da COX-2

A medula renal é o local da maior síntese de prostaglandinas e apresenta importante expressão de COX-1 e também COX-2.A produção de prostaciclina renal, derivada da COX-2, possivelmente na vasculatura renal, contribuindo para o balanço de sódio, apresentando importante papel na homeostase hidroeletrolítica. Novas relatos apontam para possível ação da COX-2 na filtração glomerular. PGs medulares intersticiais podem modular reabsorção de soluto e água também através de efeitos diretos na absorção de sódio no ramo ascendente da alça de Henle e ducto coletor. A perda do efeito inibitório tônico da PGE2 (derivada da COX-2) na reabsorção de sódio em tais segmentos pode contribuir para a retenção deste íon e conseqüente falha a terapêuticas anti-hipertensivas.

Retardo na cicatrização de úlceras gástricas com os ICox-2:

Diante de úlceras gástricas pré-existentes, observou-se maior expressão de COX-2 nas células epiteliais do estômago, induzindo a formação de prostaglandinas, dentre elas a PGE2, que contribuem para a cicatrização destas lesões.

[editar] Usos Clínicos

1. Analgésia principalmente se a causa é inflamatória:
   • Dores de cabeça
   • Dismenorreia primária e menorragia (ambos oriundos do aumento de prostaglandinas)
   • Dores das costas
   • Pós-cirurgica
2. Acção Anti-inflamatória:
   • Artrite reumatóide
   • Gota
   • Qualquer outra condição inflamatória dolorosa.
3. Febre alta: as temperaturas acima de 40ºC são perigosas. São usados para diminui-la (qualquer individuo com febre acima de 40ºC deve consultar o médico imediatamente). As prostaglandinas são conhecidas por mediarem o desenvolvimento da febre.

[editar] 4. Fármacos do grupo

Os inibidores não selectivos são mais antigos e testados, mas o inibidores selectivos da COX-2 tem menos efeitos adversos (observados após comercialização com auxílio da farmacovigilância) e colaterais (já conhecidos).

[editar] 4.1. Inibidores Não Selectivos da COX-2

Inibem ambas COX-1 e COX-2:

• Aspirina: ou ácido acetilssalicílico. Tem outras qualidades especificas e não partilhadas com outros membros do grupo.
• Ibuprofen
• Naproxen
• Paracetamol (nos EUA conhecido por Acetaminophen): pouca actividade anti-inflamatória mas alto poder analgésico.
• Diclofenac
• Indometacin e Piroxicam: mais fortemente anti-inflamatórios

* Observação: Pacientes que fazem uso de antidepressivos possuem maior propensão a terem um aumento no tempo de sangramento e deve-se tomar cuidado com o uso concomitante de AINES não-seletivos, assim como também anticoagulantes pelo mesmo motivo. As plaquetas armazenam cerca de 90% da serotonina circulante e com o uso dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina e outros é de se esperar que esta concentração plaquetária de serotonina se torne menor (menos disponível às plaquetas). Como a serotonina possui atividade na agregação plaquetária, se esta estiver em menor concentração agora disponível às plaquetas e mais disponível às sinápses nervosas, o vaso lesado terá maior tempo para conter o estravasamento de sangue em caso de ruptura.

[editar] 4.2. Inibidores Preferenciais da COX-2

Existe uma outra classe de AINES denominada "preferenciais" para COX-2, enquadrando-se o nimesulide e meloxicam. Estes exibiram in vitro maior seletividade que in vivo para a referida enzima e não devem ser confundidos com os "seletivos".

[editar] 4.3. Inibidores Seletivos da COX-2

Alguns autores denominam esta classe de antiinflamatórios com "específicos", mas na realidade eles podem também inteagir com a COX-1, embora em baixissima escala. Portanto a denominação mais coerente é a que tem sido adotada atualmente: "Seletivos" pois não são específicos, mas tem maior afinidade por interagir, por se "encaixar" nos sítios de ligação da ciclo-oxigenase 2.

Alguns inibidores da COX-2 foram recentemente retirados do mercado voluntariamente devido a receios que fossem pró-trombóticos e aumentassem a probabilidade de um enfarte do miocárdio ou AVC. Estes problemas só surgem provavelmente depois de vários anos de uso continuado.

AINES e Anti-ulcerosos:

É comum observarmos a prescrição de anti-inflamatórios não esteroidais associados a inidores da bomba de prótons ou anti-histamínicos h2 afim de que reduzindo a secreção gástrica ácida os efeitos diretos e indiretos do AINE sobre a mucosa gástrica sejam minimizados, uma vez que a secreção normal possa comprometer uma mucosa agora desprotegida e em contato com o AI. No entanto as condições de pH estomacal estão alteradas, portanto há de se considerar que existe repercusão também na absorção do fármaco AINE (caráter ácido fraco), comprometendo em determinado grau a eficácia do anti-inflamatório.

Por que pró-trombótico?

Deve ser considerado que a COX-2 é essencialmente, mas não exclusivamente, inflamatória. Alguns tecidos, como renal, cerebral e pulmonar sintetizam fisiologicamente a enzima cicloxigenase-2. Esta origina a prostaciclina (PGI2), responsável pela atividade antiagregante plaquetário (papel inverso dos tromboxanos) e, uma vez que grande percentagem desta COX-2 encontra-se inibida, a concentração de prostaciclina torna-se reduzida. Uma vez que não consegue-se inibir tromboxanos em grande quantidade devido a maior seletividade cox-2/cox-1, tende-se a esperar uma redução no Tempo de sangramento, com uma coagulação mais rápida. A PGI2 é um produto das células do endotélio vascular cuja produção é ativada pela COX-2. Seus efeitos consistem em potente vasodilatação e inibição da agregação plaquetária e da proliferação de músculo liso vascular. Desta forma acredita-se que a prostaciclina é um eucosanóide antiproliferativo, e a relativa deficiência dessa prostaciclina, derivada de COX-2, pode predispor aterogênese.

Por que usar AINES seletivos?

A maior vantagem do uso dos AINES Seletivos é a baixa possibilidade de irritação de mucosa gástrica, uma vez que nao inibe substancialmente a COX-1 que originará a PGE2, responsavel pela mucoproteção gástrica, como ocorre nos não seletivos. No entanto estudos têm demonstrado que a administração dos seletivos em pacientes portadores de úlceras gástricas ativas pode retardar a cicatrização destas, uma vez que a inibição da atividade da COX-2 também influencia na cicatrização das úlceras estomacais. *Alguns autores já relatam também o desenvolvimento de úlceras com AINES seletivos tomados por grandes periodos de tempo.

Exemplos de medicamentos AINES seletivos para a COX-2:

• Celecoxib: nome comercial Celebrex.
• Lumiracoxib: nome comercial Prexige, Novartis
• Etoricoxib: nome comercial Arcoxia, Merck-Sharp
• Rofecoxib:retirado do mercado, nome comercial Vioxx.

Estes receios, mesmo que sustentados, deverão ser pouco significativos em relação aos beneficios de que alguns doentes podem usufruir com o seu uso, portanto há de se estipular o risco-benefício de se utilizar a longo prazo estas drogas antiinflamatórias (ex. tratamento paliativo da Artrite Reumatóide)

Com a descoberta da Cox-4 e Cox-5, e as possíveis diferenciações entre Cox-1a e Cox-1b, entre Cox-2a, Cox-2b e Cox-2c, e ainda Cox-3 com seus sub-tipos alfa e beta, não há como citar os reais efeitos de tais fármacos, já que tais enzimas foram negligenciadas nas pesquisas, o que quer dizer que nenhum dos fármacos é seguro.