Humaan papillomavirus
| Humaan papillomavirus | |||||
|---|---|---|---|---|---|
 Het eiwitomhulsel (capside) van een papillomavirus |
|||||
| Taxonomische indeling | |||||
|
|||||
| Soort | |||||
| Humaan papillomavirus |
Het Human Papillomavirus, ook wel HPV genoemd, is een onderdeel van het genus Papovaviridae. Papilomavirussen kunnen abnormale celgroei van huid en slijmvliezen teweeg brengen. HPV infectie kan ook de kans op het ontwikkelen van sommige vormen van kanker, zoals baarmoederhalskanker, verhogen. En sommige typen worden gezien als een seksueel overdraagbare aandoening (SOA).
Er zijn momenteel meer dan 100 verschillende typen HPV bekend, de meeste zeldzaam en ongevaarlijk. Sommige zijn verantwoordelijk voor de wratten op handen en voeten. Ongeveer 30 typen worden gezien als SOA, sommige veroorzaken genitale wratten (6 en 11) en weer andere veroorzaken cervicale dysplasie of andere genitale tumoren (16 en 18).
HPV is de meest voorkomende SOA, ongeveer 80% van alle mensen is besmet of is ooit besmet geweest met genitale wratten. De meeste mensen hebben er geen last van en merken het ook niet, maar besmetten nog wel andere mensen. De HPV’s worden over het algemeen ingedeeld in 2 soorten de lage- en hoge risicogroep, de hoge risicogroep is verantwoordelijk voor verschillende vormen van kanker. Elk jaar overlijden er een kwart miljoen vrouwen aan baarmoederhalskanker, waarvan ruim 200 in Nederland.
[bewerk] HPV
HPV is een icosahedron van 78 capsomeren en ongeveer 55nm in diameter. Het heeft circulair dubbelstrengs DNA van ongeveer 7900 baseparen. Het genoom codeert voor 9 eiwitten. Deze eiwitten worden in 2 groepen gedeeld: 7 Early (E) en 2 Late (L). De Early-eiwitten worden in de geïnfecteerde basaalcellen gevormd en de Late pas wanneer deze cellen zijn gedifferentieerd.
De E5-, E6- en E7-eiwitten worden als eerste tot expressie gebracht. Deze destabiliseren de cel en induceren replicatie. Wanneer een cel differentieert migreert deze naar boven. Dit induceert de expressie van de E1-, E2- en E4-genen. De E1- en E2-eiwitten produceren meer kopieën van het virale genoom en E4 destabiliseert het cytoskelet. De cel migreert steeds verder naar boven. Pas in de bovenste lagen van de epidermis komen de 2 late eiwitten tot expressie. L1-eiwitten vormen het capsid. Dit gebeurt door middel van autoassemblage, dat wil zeggen dan het hierbij geen enzymatische hulp nodig heeft. Het L2-eiwit zorgt er dan vervolgens voor dat het virale DNA het capsid in komt. En dan heb je complete virions, virusdeeltjes die heel gemakkelijk door middel van direct contact kunnen “overspringen”.
HPV infecties kunnen in drie soorten onderscheiden worden:
- Residentieel
- Residentieel wil zeggen dat het virus aanwezig is in de cellen van de basaal laag maar het doet niks. Het zit daar in de kern, los van het menselijk DNA, en kan daar jaren zitten voordat het actief wordt. En dan maakt het niet uit of het een hoog risico of laag risico variant is, ze kunnen het allebei.
- Episomaal
- Bij een episomale infectie is het HPV DNA wel actief en is het dus bezig met het produceren van zijn eiwitten. Dit is macroscopisch zichtbaar als een wrat en microscopisch als koilocytosis. Dit kunnen zowel de HR als de LR varianten.
- Geïntegreerd
- De meest gevaarlijke variant. Hierbij heeft een met HPV geïnfecteerde basaalcel het virus-DNA in zijn eigen genoom gebouwd. Er is geen controlemechanisme over waar dit gebeurt, dus dit kan op elk chromosoom gebeuren. Dit is echter ook nadelig voor het virus, want omdat het HPV DNA in het genoom van de cel zit, kan de cel nu geen virusdeeltjes meer produceren. Het circulaire DNA van het virus geknipt waardoor het virus meestal de activiteit van E2 verliest, het eiwit dat de expressie van E6 en E7 onderdrukt. Dit kan nu gemakkelijk verder uitgroeien tot een tumor.
[bewerk] Oncogeniteit
Intergratie van van het Hoge Risico HPV, het verlies van de E2 activiteit en continue expressie van E6 en E7 zal leiden tot dysplasie (cervicale intraepitheliale neoplasie, CIN) maar niet gelijk tot een tumor. De meeste infecties zullen zelfs zonder behandeling na een paar jaar verdwijnen. Er zijn dus extra mutaties nodig voordat er invasieve cellen gevormd zullen worden. En dit duurt jaren.
Cellen hebben 6 strategieën om carcinoomgenesis te voorkomen. Normaal moeten cellen dus zelf deze mutaties verkrijgen om een maligne tumor te vormen. E6 en E7 zorgen ervoor dat 4 van de 6 mechanismen worden omzeild. Ze voorkomen apoptose door checkpoint controles van de celcyclus te verwijderen, geven zelf groei signalen af en maken de cel ongevoelig voor anti-groei signalen. Verder schijnt E6 DNA telomeraseactiviteit te verhogen en zo de cel 'onsterfelijk' te maken. Zoals in het plaatje te zien is mist de cel dan nog twee eigenschappen om carcinogeen te zijn. Deze 2, angiogenese en metastasering, zal de cel door middel van mutaties moeten opdoen.
[bewerk] Vaccines
Er zijn echter nieuwe mogelijkheden om HPV infectie tegen te gaan, preventieve vaccins en therapeutische vaccins. Er zijn momenteel (2006) twee grote farmaceuten met preventieve vaccins bezig.
Merck produceert Gardasil dat gericht is tegen HPV 16 en 18 (veroorzaken samen 70% van alle HPV gerelateerde CIN nvt. andere 30% door oa. HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 66) en tegen 6 en 11, verantwoordelijk voor 90% alle van genitale wratten. GlaxoSmithKline maakt Cervarix dat gericht is tegen HPV 16 en 18. Beiden maken hierbij gebruik van zogeheten Virus Like Particles (VLPs). Deze worden door de L1 capsid eiwitten gevormd. Zoals al eerder vermeld zijn deze autoassemblerend. Hoe deze worden verkregen verschild per farmaceut.
Merck maakt gebruikt van gist. Het gist kreeg een plasmide (pGal110-11) met daarop het L1-gen aangeboden. Dit werd tot expressie gebracht.
GlaxoSmithKline maakt in plaats van gist gebruik van het zogenoemde BEVS. BEVS staat voor Baculovirus Expression Vector System. Voordeel hiervan is dat de insectencel nog veel posttranslationale modificaties kan uitvoeren, zoals fosforylatie, glycosylering en disulfidebrug vorming.
