Alcaloid
De la Wikipedia, enciclopedia liberă
Alcaloizii (fr. alcali; gr. eidos- aspect) sunt substanţe organice heterociclice cu azot, de origine vegetală, cu caracter bazic, rezultate în urma metabolismului secundar al plantelor, care dau reacţii caracteristice şi au acţiune asupra organismelor animale, de cele mai multe ori de natură toxică. În funcţie de provenienţa atomului de azot şi de calea biosintetică se pot clasifica în:
- alcaloizi propriu-zişi
- pseudoalcaloizi
- protoalcaloizi
- N-oxizi ai alcaloizilor
Noţiunea de alcaloid s-a stabilit la începutul secolului al XIX-lea, (Meissner, 1818). Prin alcaloizi se înţelegea in trecut toate substanţele azotate cu caracter bazic, care aveau acţiune fiziologică asupra organismelor animale. În grupa alcaloizilor se găseau astfel unele amine, amide, aminoalcooli, aminoacizi, purine etc.
Cuprins |
[modifică] Istoric
Acţiunea toxică sau curativă a plantelor medicinale a fost cunoscută din cele mai vechi timpuri, încă din vremurile preistorice, dupa cum consideră arheologii Arlette Leroi Gourhan şi Ralph Salecki. Aceştia au descoperit într-o zonă situată la nord de Bagdad, alături de rămaşiţe umane, de tipul celor din Neanderthal, urme de plante cunoscute pentru proprietăţile lor medicinale. Or, după cum se ştie omul din Neanderthal a trăit acum cel putin 60000 ani. Omul primitiv a separat produsele toxice, de cele folositoare pentru alimentaţie, el întîlnindu-se la fiecare pas cu diferite acţiuni şi a căutat în jurul lor tot ceea ce îi putea alina durerile cînd era bolnav. Cucuta se cunoştea din vremea lui Socrate şi grecii administrau o băutură cu extract de cucută condamnaţilor la moarte. Efectul stimulant al frunzelor de coca (Erytroxylon coca) era cunoscut de poporul incaş, care foloseşte aceste frunze pentru mărirea rezistenţei fizice. Amerindienii cunoşteau de multă vreme rolul excitant şi defatigant al frunzelor mestecate de coca, dar şi efectele dezastruoase asupra organismului în momentul cînd era introdusă în organism în doze prea mari. Din acest motiv ei mestecau aceste frunze , în maniera indicată de practicile tradiţionale, spre a infrînge foamea şi în special oboseala dată de distanţele imense. Poetul Abraham Cowley compune la vremea sa chiar un poem, dedicat virtuţilor acestei plante, care se încheie cu următoarele trei versuri:
- Trei frunze ajung pentru 6 zile de mars
- Omul din Quito înzestrat cu această provizie
- Poate străbate întinşii Anzi, scăldaţi în nori.
Tot ei cunoşteau proprietăţile antimalarice ale scoarţei de Cinchona succirubra, după cum semnalează un călugar augustin, Calaugha, care în 1639 publică într-o carte religioasă apărută în Spania următorul fragment:
In regiunea Loxa creşte un arbore pe care locuitorii îl numesc arborele de friguri, şi a cărui coajă, de culoarea scorţişoarei, transformată in pulbere şi administrată într-o cantitate echivalentă cu greutatea a două monede mici de argint şi dizolvată într-o băutură, vindecă febra şi accesele ei ; ea a dat rezultate miraculoase în Lima .
Opiul, un produs răşinos obţinut din capsulele macului, era folosit din cele mai vechi timpuri.În antichitate Teofrast, şi Nicandros fac referinţe la otrăvirea cu opiu, Nicandros fiind primul care ne lasă o descriere sumară a intoxicaţiei: cel care bea o băutură în care intră şi suc de mac, cade într-un somn profund; membrele i se răcesc, ochii devin ficşi, o sudoare abundentă apare pe corp, faţa devine palidă, buzele i se umflă, ligamentele maxilarului inferior se relaxează , unghiile devin livide, ochii îi cad in orbite. Cu toate acestea, nu trebuie să te sperii de acest aspect, însă trebuie să îi admistrezi repede bolnavului o băutură caldă, preparată din vin amestecat cu miere şi să i se scuture corpul cu energie, astfel ca bolnavul să vomite.
Dioscorides, în secolul I e.n., cunoştea perfect metoda de colectare şi preparare a opiului, iar recomandările sale pentru prepararea siropului de mac, numit diacodion, sînt în esentă nemodificate în farmacopeile moderne. Celebra băutură a zeilor din Olimp, cunoscută şi sub denumirea de ambrozie, este mai mult ca sigur că nu a fost altceva decât un obişnuit decoct de haşiş.
Aceeaşi băutură investită cu aceleaşi virtuţi de imortalitate o găsim şi în mitologia hindusă sub denumirea de amrita. O altă băutură celebră a mitologiei elene –nephentes- şi care mult timp a fost considerată ca fiind un produs al imaginaţiei prodigioase a lui Homer, există ca atare. Această băutură dând uitare durerii şi necazurilor, după cum se precizează în Odiseea, nu este decât un produs pe bază de opiu. Tot in Odiseea se precizează că această băutură intră în Grecia prin Elena, celebra soţie a regelui spartan Menelaos, care la rîndul ei o primeşte de la egipteanca Polydamna, sotia lui Thomis, căci în Egipt în special pămintul roditor produce un mare număr de plante, unele salutare altele mortale. Graţie papirusului descoperit in 1873 de Georg Moritz Ebers şi care datează din anul 1550 î.e.n., respectiv din cea de a XVIII-a dinastie găsim dovezi incontestabile despre cunoaşterea de către urmaşii lui Amenophis I a virtuţilor halucinogene şi sedative ale opiului. Acest papirus care pe bună dreptate poate fi considerat cel mai vechi tratat de medicină al omenirii, menţionează existenţa a circa 700 de remedii, între care intră cele pe baza de opiu, toate consemnate in papirusul Ebers. Vechii cretani adorau pe o aşa numită zeiţă a macilor, care era Mnemosyne şi care în acelaşi timp era şi mama Muzelor, iar macul, respectiv Papaver somniferum, este după cum ştim depozitarul a numeroase principii halucinogene. Plinius cel Bătrîn descrie în celebra sa carte Istoria naturală efectele seminţelor de mac, planta pe care o aşează în categoria ierburilor care aduc înaintea ochilor fantome şi iluzii distractive şi agreabile.
Otrăvitorii de profesie din Evul Mediu întrebuinţau adesea plante otrăvitoare ca belladona, pentru a produce un tip de intoxicaţie adeseori cu acţiune prelungită. Acest fapt l-a determinat pe Linné să numească planta Atropa belladona, după Atropos, una dintre cele 3 ursitoare, cea care taie firul vieţii. În anul 1817 farmacistul Sertürner, din Hanovra, atrage atenţia asupra pricipului extras din opiu, pe care îl denumeşte morphium dupa Morfeu, zeul nopţii şi al somnului, care subliniază efectul de bază al morfinei. Odată cu această descoperire, putem spune că începe cu adevărat studiul alcaloizilor, iar de aceşti compuşi azotaţi îşi leagă numele numeroşi oameni de ştiinţă: chimiştii şi farmaciştii Pelletier şi Caventou, Woskressenski, Dumas, Robiquet, Laurent, Gerhardt, Lassaigne, Roussin, Tanret. În 1818 Caventou şi Pelletier descoperă stricnina, pe care o izolează din nuca vomică (Nux vomica). În 1820 Runge găseşte chinina în scoarţa de quinquina (Cinchona succirubra) şi cafeina în cafea (Coffea arabica). În 1827 Gieseke reuşeşte să extragă coniina din cucută (Conium maculatum), Passell şi Reinmann separă nicotina (1828) din frunzele de tutun (Nicotiana tabacum), iar în 1831 Mein obţine atropina prin tratarea beladonei.
[modifică] Tabel cu principalii alcaloizi şi datele descoperirilor acestora:
| Alcaloidul | Anul descoperirii | Descoperitorii |
|---|---|---|
| Morfină | 1803 | Séguin şi Courtois (simultan), Derosne; Izolată în 1804 de Sertürner |
| Narcotină | 1817 | Robiquet |
| Stricnină | 1818 | Pelletier, Caventou; formula de Sir Robert Robinson în 1946 |
| Chinină | 1818 | Pelletier, Caventou |
| Brucină | 1818 | Pelletier, Caventou |
| Cafeină | 1820 | Runge, Robiquet |
| Coniină | 1827 | Gieseke |
| Nicotină | 1827 | Passelt, Reinmann |
| Atropină | 1831 | Mein, Geiger, Hessh |
| Narceină | 1832 | Pelletier |
| Codeină | 1832 | Robiquet |
| Teobromină | 1842 | Woskressenski |
| Papaverină | 1848 | Merck |
| Cocaină | 1862 | Wöhler |
| Apomorfină | 1870 | Matthiesen, Wright |
| Pilocarpină | 1875 | Gerard, Hardy |
| Arecolină | 1881 | Jahns |
| Teofilină | 1888 | Kassel |
| Scopolamină | 1892 | Shmidt |
| Yohimbină | 1896-1897 | Spiegel şi Thomas |
| Lobelină | 1921 | Wieland |
| Alcaloizii din ergot | 1918-1950 | Jacobs, Stoll |
| Platifilină | 1935 | Konovalova şi Orehov |
| Reserpină | 1954 | Schlihler şi colab. |
[modifică] Răspândire
În majoritatea cazurilor, alcaloizii au fost izolaţi din Angiospermae, 10-15% din aceste plante putând sintetiza alcaloizii, unele familii având chiar o tendinţă pronunţată de biosinteză: Annonaceae, Apocynaceae, Asteraceae (subfamilia Senecioneae), Berberidaceae, Boraginaceae, Convolvulaceae, Erytroxylaceae, Loganiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Solanaceae, (Dicotiledonate), Amarylidaceae şi Liliaceae (Monocotiledonate).
Cantităţile în care se găsesc alcaloizii variază în limite foarte largi, de obicei în plante se găsesc amestecuri de alcaloizi în care un alcaloid este majoritar. Alcaloizii au o răspândire inegală în organele plantelor:
- atropina - 0,30% în frunze, 0,45% în rădăcini;
- chinina - prezentă numai în scoarţă, lipseşte în frunze.
Deşi majoritatea alcaloizilor sunt izolaţi din regnul vegetal, s-a confirmat existenţa lor şi în regnul animal: ordinul Urodales (salamandre), sau Anourales (broaşte) genurile Buffo, Phyllobates ( potenţial neurotoxic), Arthropode, Coleoptere, Neuroptere, Myriapode, Spongieri.
[modifică] Localizare
Alcaloizii se găsesc în vacuolele plantelor, sub forma de săruri cu diferiţi acizi (acid benzoic, citric, meconic, tartric. etc), sau în combinaţii tanice, însă se mai pot găsi şi sub formă de baze cuaternare sau terţiare .
Acizii organici care formează cel mai frecvent săruri cu alcaloizii sunt:
 Acid aconitic |
 Acid cafeic |
 Acid chelidonic |
 Acid chinic |
 Acid fumaric |
 Acid malic |
 Acid meconic |
|
 Acid tartric |
[modifică] Structura
Alcaloizii au cel puţin un atom de azot heterociclic, acesta fiind de cele mai multe ori terţiar, mai rar cuaternar. Heterociclurile se pot condensa între ele sau cu alte cicluri astfel încât moleculele alcaloizilor pot deveni de tip policiclic sau macrociclic. Datorită grefării pe nucleu a numeroase grupări funcţionale, unii alcaloizi pot prezenta caracter fenolic (morfina), alţii de tipul atropinei , reserpinei pot forma esteri, eteri (codeina) sau alcaloizi glicozidati (solanina din cartof). De obicei au activitate optică, fiind levogiri (cei mai des întâlniţi şi cu cea mai mare activitate farmacologică) sau dextrogiri, activitate imprimată de atomii de carbon ai acizilor cu care se esterifică: (acidul tropic, în cazul hiosciaminei şi scopolaminei). Şi orientarea substituenţilor în poziţiile S sau R conferă modificarea acţiunii farmacologice (chinina - 8S, 9R este antimalaric, în timp ce chinidina - 8R 9S este antiaritmic clasa 1A, conform clasificării lui Vaughan Williams).
[modifică] Clasificare
În mod curent alcaloizii se clasifică atât pe criteriul structurii chimice, cât şi pe cel al originii lor. Astfel, alcaloizii cunoscuţi se împart în următoarele categorii:
| Grup | Reprezentanţi |
|---|---|
| Derivaţi de piridină | piperină, coniină, trigonelină, arecaidină, guvacină, pilocarpină, citizină, nicotină, sparteină, peletierină |
| Derivaţi de pirolidină | higrină, cuscohigrină, nicotină |
| Derivaţi de tropan | atropină, cocaină, ecgonină, scopolamină
|
| Derivaţi de chinolină | chinină, chinidină, dihidrochinină, dihidrochinidină, stricnină, brucină, veratrină, cevadină |
| Derivaţi de izochinolină | Alcaloizii din opiu: morfină, codeină, tebaină, papaverină, narcotină, sanguinarină, narceină, hidrastină, berberină |
| Derivaţi de fenetilamină | mescalină, efedrină |
| Derivaţi de indol |
|
| Derivaţi de purină | Derivaţi de xantină: cofeină, teobromină, theofilină |
| Terpene |
|
| Derivaţi de betaină (cu azot cuaternar) | muscarină, colină, neurină |
După precursorul biosintetic, alcaloizii pot fi grupaţi în :
| Precursor | Reprezentanţi - tipul de alcaloid |
|---|---|
| Ornitină | alcaloizii pirolidinic, pirolizidinici si tropanic |
| Lisină | alcaloizii piperidinici, piridinici, chinolizidinici |
| Fenilalanină şi Tirosină | alcaloizii izochinolinici, galantaminici; tot din aceşti precursori provin şi unii protoalcaloizi (efedrina, catinona, capasaicina) şi betalaine (indicaxantina) |
| Triptofan | alcaloizii indolici de diferite tipuri : eserinic, beta carbolinic, yohimbanic, stricninic, lisergic, dar şi protoalcaloizii psilocina şi psilocibina |
| Acid antranilic | alcaloizii acridinici şi chinazolonici |
| Histidină | alcaloizii imidazolici |
| Acid mevalonic sau AcetilCoA | alcaloizii terpenici şi sterolici |
| Baze purinice | alcaloizi purinici |
[modifică] Proprietăţi fizice
Proprietăţile diferă în funcţie de prezenţa sau absenţa oxigenului în structura lor , dar şi de forma în care se găsesc. Alcaloizii oxigenaţi sunt cristalizaţi, incolori, cu excepţia berberinei (colorată in galben) sanguinarinei (culoare roşie). Au gust puternic amar şi sunt optic active. Sunt solubili în solvenţi apolari (eter, benzen, cloroform), sunt insolubili sau parţial solubili in apă. Alcaloizii cuaternari şi pseudoalcaloizii sînt solubili în apă şi în alcool, insolubili în solvenţi organici apolari. Alcaloizii sub formă de săruri sînt substanţe solide, cristalizate, fără miros, cu gust foarte amar si puncte de topire nete, solubile în apă şi în alcool.
[modifică] Proprietăţi chimice
Însuşi denumirea lor de alcaloizi, care derivă din arabul al-kaly (sodă), arată principala lor proprietate, bazicitatea. Aceasta variază în limite foarte largi şi este imprimată de perechea de electroni ai atomului de azot, de sistemul heterociclic, de prezenţa unor duble legături si de grupele electrofile adiacente azotului. Dacă în jurul atomului sunt grupe alchil (grupe respingătoare de electroni) bazicitatea creşte. Grupările atrăgătoare de electroni (carboxil) reduc disponibiltatea electronilor de la atomul de azot, implicit reducînd bazicitatea sau chiar anulând-o. Datorită bazicităţii, soluţiile apoase de alcaloizi sunt instabile, fapt de care trebuie ţinut cont la extracţia lor. Pentru extracţia, purificarea şi conservarea lor, se utilizează acizi minerali (azotic, clorhidric, sulfuric), iar din aceste soluţii sunt deplasaţi prin intermediul unor baze (amoniac, sau hidroxizi alcalini).
[modifică] Extracţie, identificare, dozare
Trebuie ţinut cont de natura şi structura lor; astfel:
- Antrenarea cu vapori de apă (alcaloizi volatili) se aplică pentru coniină, nicotină, sparteină
- Extracţia cu solvenţi apolari (benzen, cloroform, eter) se aplică alcaloizilor terţiari. Această operaţie cuprinde două etape:
- 1.deplasarea alcaloizilor sub formă de baze
- 2.extracţia propriu-zisă şi purificarea (se efectuează la rece, prin agitare şi extracţie repetată, în aparat Soxhlet, iar la alegerea solventului trebuie ţinut cont de toxicitatea acestuia, inflamabilitate, usurinţa recuperării acestuia pentru o refolosire ulterioară.
- Extracţia cu solvenţi polari (alcool concentrat sau 40-70%) se efectuează la rece (macerare, percolare) sau la cald (refluxare)
[modifică] Purificarea alcaloizilor
Are loc prin mai multe procedee
- Usurinţa de deplasare a alcaloizilor baza în alcaloizi sare (cu ajutorul acizilor anorganici sau organici), sau din alcaloid-sare in alcaloid bază (prin alcalinizare la pH 8-9) şi extracţie cu solvent apolar
- Reţinerea pe răşini schimbătoare de ioni, urmată de eluţia de pe acestea cu acizi tari
- Precipitarea sub formă de iodomercuraţi, reineckaţi, picraţi.
[modifică] Identificare
Se face prin reacţii de precipitare cu reactivii generali (care conţin metale sau metaloizi: mercur, bismut, tungsten, iod) reactivii generali de precipitare sint alcătuiţi din
- ioduri complexe
- acizi anorganici complecşi
- săruri ale metalelor grele
- combinaţii organice sau anorganice
Toţi alcaloizii dau cu aceşti reactivi precipitate albe, galbene sau portocalii-brune.
| Denumirea reactivului | Compoziţie chimică | Culoarea perecipitatului |
|---|---|---|
| BOUCHARDAT | Sol. apoasă de iod iodurat | brun-roşcat |
| DRAGENDORFF | Sol. apoasă de tetraiodobismutat de potasiu | roşu-portocaliu sau galben-portocaliu, solubil in alcool, eter si alţi solvenţi |
| MAYER- VELTZER | Sol. apoasă de tetraiodomercurat bipotasic cu adaos de cloralhidrat | alb, devine gălbui, cristalin sau microcristalin, solubil în alcool |
| BERTRAND | Sol. apoasă de acid silicotungstic | alb, alcaloidul este eliberat din complex cu hidroxizi alcalini |
| MARME | Sol. apoasă de iodură dublă de potasiu si cadmiu | galben-roşu in prezenţa acidului sulfuric diluat |
| SCHULTZE | Acid fosfoantimonic in prezenţă de acid fosforic sau acid sulfuric concentrat | alb |
| REINECKE (SARE) | Sarea de amoniu a acidului cromdiaminotetracianic în acid clorhidric diluat Cr(NH3)2(SCN)4NH4·H2O | |
| HAGER | acid picric 1% | galben, solubil la cald |
| KNORR | acid picrolonic 2% | galben sau roşu, precipitat care se descompune la cald |
| IONESCU-MATIU | Sol. saturată de acid picric în alcool 5% cu glicerină | cristale galbene, caracteristice |
Aceste reacţii sunt specifice tuturor substanţelor azotate, dar şi substanţe neazotate care dau ioduri duble (cumarine, furanocromone, lignani), după cum există şi alcaloizi care nu precipită cu aceşti reactivi (alcaloizii purinici). Există şi reacţiile caracteristice (în general de culoare) care se folosesc pentru identificare:
- reacţia Vitali-Morin folosită pentru alcaloizii tropanici: în prezenţa HNO3 fumans şi a KOH alcoolic, se formează esteri nitrici sau nitroderivaţi, violeţi (în prezenţă de acetonă creşte stabilitatea - reacţie utilizată în fotocolorimetrie)
- reacţia murexidului - pentru alcaloizii purinici: clorat de potasiu în mediu de HCl (formare de acid purpuric), în prezenţă de amoniac se transformă în sarea de amoniu a acidului purpuric, de culoare roşie-violetă
- soluţia de vanilal 1% în acid fosforic - identificarea glicoalcaloizilor.
- reacţia Oberlin Zeisel: sol. de clorură ferică 1-5% în mediu de acid percloric - alcaloizii din Rauwolfia.
- radiaţiile UV -alcaloizi din Chinae cortex după tratare cu acid formic.
[modifică] Dozare
- Metode în mediu apos (acidimetrice): se folosesc acizii sulfuric sau clorhidric, ca indicatori cei ce virează la pH neutru
- Metode în mediu neapos (protometrice): se aplică alcaloizilor baze slabe, în mediu de acid acetic glacial (are putere mare de dizolvare şi constantă dielectrică mare), sau cloroform (grad mare de solubilizare). Ca titrant se folosesc soluţia de acid percloric sau acid p-toluen sulfonic, ca indicatori: cristal violet, violet de metil, Sudan III.
- Metode gravimetrice: în cazul existenţei unei cantităţi suficiente de alcaloizi. Se precipită alcaloidul cu soluţii de: acid picric (reacţia Hager), picrolonic (reacţia Knorr), reacţia Bertrand
- Complexonometrice: se precipită alcaloidul cu un exces de reactiv, exces care este titrat cu complexonă
- Reacţia Ionescu-Matiu: are la bază precipitarea alcaloizilor cu reactiv Mayer-Veltzer, izolarea şi mineralizarea precipitatului cu amestec sulfonitric, precipitarea cu nitroprusiat a sulfatului de mercur rezultat din mineralizare, izolarea şi dizolvarea precipitatului in clorură de sodiu. Cantitatea de alcaloid se calculează in functie de cantitatea de mercur intrată în reacţie
- Colorimetrice: utilizează diferiţi reactivi, care dau coloraţii intense cu alcaloizii, coloraţii care pot fi citite:
-
- -PABA (acid p-dietil aminobenzoic) cu alcaloizii lisergici - coloraţie violetă, sau gri-verzui
-
- -Vitali-Morin (vezi mai sus)
-
- -Fericianura de potasiu este redusă de morfină la ferocianură, iar aceasta în prezenţa clorurii ferice formează ferocianura ferică (albastru de Prusia)
- Spectrofotometrice: se folosesc radiaţiile electromagnetice din regiunea UV (185-400 nm), vizibil (400-800 nm) sau IR (peste 800 nm)
[modifică] Acţiune farmacotoxicologică
Unii cercetatori consideră că alcaloizii, datorită toxicităţii lor sunt substanţe de apărare ale plantelor împotriva dăunatorilor, ei fiind toxici pentru majoritatea animalelor (exceptie iepurii care pot consuma frunze de Atropa belladonna, fără a suferi intoxicaţii datorita prezentei unei enzime numita tropanon esteraza). Alţii consideră alcaloizii ca depozitare a azotului organic, există şi ipoteza că ar avea un anumit rol în transformarile biosintetice ale unor substanţe, sau mai nou că asigură protecţia plantelor împotriva acţiunii nocive a oxigenului singlet 1O2. Datorită faptului că structura alcaloizilor este extrem de variată, şi acţiunea lor este complexă:
- SNC : alcaloizii stimulanţi (cafeină, stricnină), depresoare (morfină)
- SNV : alcaloizi simpatomimetici (cocaină efedrină), simpatolitici (yohimbină), anticolinergici (atropină), ganglioplegici (nicotină, sparteină)
- receptori adrenergici, dopaminergici sau serotoninergici (alcaloizii din Secale cornutum)
- Celulele maligne unde pot prezenta acţiune citostatică : vinblastina, vincristina)
- Paraziţi ( chinină)
[modifică] Toxicitatea alcaloizilor
Sunt substanţe foarte toxice, în doze relativ mici. Ei pot acţiona asupra diferitelor sisteme:
- Vincristina are efecte neurotoxice centrale.
- Vinblastina (alcaloid antimitotic) este un puternic leucopeniant şi determină tulburări gastrointestinale şi neurologice
- Aconitina este toxic al centrilor bulbari
- Chinina şi morfina determină depresie respiratorie.
- Cocaina şi morfina determină farmacodependenţă
