肝硬変

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肝硬変（かんこうへん）は肝臓病の一つである。慢性の肝障害が進行した結果、肝細胞が死滅・減少し線維組織によって置換され、結果的に肝臓が硬く変化し、肝機能が減衰した状態を指す。肝組織は再生能力の非常に強い組織ではあるが、ある程度以上肝臓の線維化が進行すると、その変化は非可逆的となる。

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[編集] 疫学

ウイルス性肝炎（B型肝炎、C型肝炎など）、アルコール性肝障害、原発性胆汁性肝硬変、ヘモクロマトーシス、自己免疫性肝炎など、あらゆる慢性肝疾患が原因となり、あるいはこれらの疾患が進行した終末像である。日本には40万人の肝硬変患者がおり、60%がC型肝硬変、15%がB型肝硬変、12%がアルコール性肝硬変である（新臨床内科学　第8版）。かつては日本でも日本住血吸虫の有病地において、虫卵と栄養不良を原因とする肝硬変もみられた。

[編集] 症状

肝臓は余剰の能力を豊富に備えている上、高い組織再生能力を持つため、線維化が高度に進行するまで無症状であることが多い（代償期）。最初にみられる症状は脱力感、掻痒感、筋肉痛、体重減少など非特異的症状が多い。病期が進行し非代償期に入ると合併症により多彩な症状を呈する。腹水による腹部の膨満感やむくみ、消化管の静脈瘤の破綻による吐下血、脳症による意識障害・昏睡、食思不振・悪心・嘔吐などである。その他、男性ではインポテンスや性欲減退、女性化乳房、女性では月経不順を認めることがある。

[編集] 身体所見

肝臓左葉は腫大し、硬く、みぞおち付近に結節性の辺縁を触れることがある。門脈圧亢進に伴い脾臓も腫大する。皮膚にはクモ状血管腫(vascular spider)、手掌紅斑(palmer erythema)、デュピュイトラン拘縮を認めることがある。黄疸の出現にともない眼球結膜は黄染し、進行すれば皮膚も黄褐色から黒色に近い色調を示す。末期では腹水、胸水、むくみ(浮腫,edema)、下腿の点状出血(紫斑,purpura)を認める。肝性脳症を合併した場合、特徴的な羽ばたき振戦(flapping termor)を認め、意識障害や昏睡状態となることもある。時に軽微な体温上昇を認めることがあるが、これはアルコール性肝硬変に多いとされる。門脈圧亢進症に伴い、食道静脈瘤、腹部の血管の怒張(「メデューサの頭｣, caput Medusae)や痔核を認めることがある。食道静脈瘤破裂による消化管出血のため死に至ることもある。

[編集] 検査

[編集] 血液検査

初期には異常を認めないことも多い。進行すると、血清アルブミン濃度の低下、総ビリルビン濃度の上昇、プロトロンビン時間の延長、コリンエステラーゼの低下を認める。これらが「肝機能」の指標となる。それぞれ肝臓でのアルブミン産生能の低下、ビリルビン抱合・排泄能の低下、凝固因子産生能の低下、コリンエステラーゼ産生能低下を反映する。

そのほか、血液中の白血球数の減少(脾腫を反映)、貧血（ビタミン欠乏または脾腫を反映）、血小板数の減少を認め、特に血小板数の減少の程度は肝組織の線維化の程度と相関するとされている。（血小板数の減少は、脾機能亢進とトロンボプラスチン合成能の低下による）

生化学検査において、AST（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、GOT）、ALT（アラニンアミノトランスフェラーゼ、GPT）の上昇は急性肝炎に比べると軽度にとどまることが多い。肝硬変では一般的にはAST>ALTとなる傾向がみられる。ALP（アルカリフォスファターゼ）も軽度上昇する。肝臓は糖代謝にも大きな役割を果たしているため、肝硬変患者は糖尿病を合併することがあり、しばしば血糖値とHbA1c（ヘモグロビンA1c分画）の上昇を認める。肝臓によって合成される非特異的コリンエステラーゼ値は、蛋白合成能を反映し、しばしば低下する。

低ナトリウム血症 : 血液中のアルブミン量の低下から、膠質浸透圧の低下を来し、自由水が増し、浮腫などによって循環血漿量が低下する。循環血漿量が低下すると、腎血流量が低下してアルドステロンが分泌される一方、抗利尿ホルモンが分泌される。アルドステロンの血漿ナトリウム上昇作用と抗利尿ホルモンの血漿ナトリウム低下作用が働くが、肝硬変では抗利尿ホルモンの作用が強く働いて低ナトリウム血症になる。

低カリウム血症 : 肝硬変ではしばしば高アルドステロン血症により、血清カリウムが低下する。肝硬変時にはしばしばループ利尿薬が投与されているため、低カリウム血症はしばしば増悪する。低カリウム血症は細胞内アシドーシスを起こすため、腎尿細管におけるアンモニア産生を増加させ、肝性脳症を悪化させる可能性があるため、肝性脳症の患者の低カリウム血症は軽度であっても治療すべきである。しばしばマグネシウムの枯渇も合併しており、カリウム補充に反応しない低カリウム血症では、マグネシウムを補充することで低カリウム血症が改善することがある。マグネシウムは腎臓におけるカリウム排泄を抑制する働きを持つからである。

肝臓の線維化を評価するためヒアルロン酸やIV型コラーゲン7S,プロコラーゲンIIIペプチド(P-III-P)も用いられる。排泄能の評価にはインドシアニングリーン静注後15分の停滞率を測定することが多い。(略号ICG₁₅)。

成因についてはウイルス学的検査(HBV-DNA, HCV-RNAなど)、自己免疫学的検査(ANA,AMA,AMA-M2分画=抗PDH抗体など)などを行う。

[編集] 肝生検

肝生検では、再生結節を伴う線維化した肝組織を認める。再生結節の大きさが3mmより小さいものは小結節性肝硬変と分類され、アルコール性肝硬変に多くみられる。3mm以上のものは大結節性肝硬変と分類され、ウイルス性肝硬変に多くみられる。日本では大結節性肝硬変が多い。近年、超音波や腹部CTなどの画像診断技術の進歩に伴い、肝硬変の診断における肝生険の意義は薄れつつある。

[編集] 上部消化管内視鏡検査

上部消化管内視鏡検査にて、胃・食道の静脈瘤を検索することは、生命予後の上で重要である。

[編集] 画像診断

最多を占めるウイルス性肝硬変では、腫大した肝左葉と萎縮した肝右葉、mesh pattern（小網目状）の実質、鈍化した辺縁、表面の凹凸が腹部超音波検査や腹部CT検査で共通にみられる典型的な肝硬変像である。

腹部超音波検査では、肝臓の再生結節、門脈圧亢進を反映した胆嚢壁の肥厚を認める（胆嚢静脈が門脈に還流するため）。左葉の腫大については、腹部超音波検査で尾状葉（S1）が大動脈の位置まで達していれば、左葉腫大と判定する。

アルコール性肝硬変では、再生結節が小さく均一に分布するため、両葉が腫大し、実質は粗くなく、表面の凹凸も目立たない。

しばしば腹水が見られる。

傍臍静脈や左胃静脈の拡張・脾後腹膜短路など、側副血行路の形成も認める。

肝硬変にはしばしば肝細胞癌が合併するが、造影剤を用いたダイナミックCT・MRI検査や超音波ドップラー法などで、癌組織内の血流を評価する検査が癌の診断に有用である。

その他、上部消化管内視鏡検査は、肝硬変に高頻度に合併する食道静脈瘤や胃静脈瘤の診断に有用である。

[編集] 治療

現在、肝移植以外は対症療法のみである。

インターフェロンβによるウイルス性肝硬変の進行抑制が日本国内で近く認可が下りる。
アルコールは肝硬変を悪化させる、健康食品などによる過剰なたんぱく質の摂取は脳症を誘発する、過剰な塩分の摂取は腹水を悪化させることが知られており、禁酒と食事中の蛋白・塩分制限が必要になることがある。肝硬変患者では消化管での脂溶性ビタミン、特にビタミンKの吸収が低下するため、ビタミン剤の補給が必要になることがある。
腹水や浮腫の治療としてスピロノラクトンやフロセミドなどの利尿薬の内服や、腹水穿刺やLe-Veen shuntによる物理的な腹水の除去が行われることがある。門脈圧亢進症に対してTIPS(経頚静脈的肝内門脈肝静脈短絡術)など血管内治療による治療が行われる場合もある。いずれの治療法にせよ、病期の進行とともに治療は困難となることが多い。
特発性細菌性腹膜炎が腹水の原因である場合は、第三世代セフェム系抗生剤を使用する。腹膜炎の発症のリスクの高い患者では予防的な抗生剤の内服を行うこともある。
貧血に対してはその原因に応じて鉄剤やビタミン剤を補給する。輸血が必要になることもある。
出血傾向に対する治療としてビタミンKの補充や、血液凝固因子の補充を目的として新鮮凍結血漿の輸血が行われることがある（これはアルブミンの補充にもなる）。
腎機能の低下（肝腎症候群）や呼吸機能の低下（肝肺症候群）を合併することがある。この場合、予後は著しく不良である。

[編集] 肝移植

米国では脳死肝移植が一般的だが、日本では生体肝移植が一般的である。移植後は拒絶反応を抑制する目的で免疫抑制薬（タクロリムス）が用いられることが多い。

[編集] 予後

肝硬変患者の予後を予測するための指標として、Child-Pugh（チャイルド・ピュー）分類（肝性脳症の有無、腹水の有無、血清総ビリルビン値、血清アルブミン値、PT活性値などで分類）がしばしば使われる。肝硬変の予後は、肝不全、消化管出血、肝細胞癌の合併症により決定される。特にC型肝硬変では肝細胞癌の合併が多く、中でも予後は比較的不良である。肝移植が成功した患者では、その予後は著しく延長する。