P53

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p53-Molekülkomplex

p53-Molekül an DNA gebunden

Das Tumorsuppressorprotein p53 wurde 1979 unabhängig voneinander von David Lane und Arnold Levine entdeckt (Lane und Crawford, 1979; Linzer und Levine, 1979). Der humane Tumorsuppressor p53 reguliert als Transkriptionsfaktor nach DNA-Schädigung die Expression von Genen, die an der Kontrolle des Zellzyklus, an der Induktion der Apoptose (des programmierten Zelltods) oder an der DNA-Reparatur beteiligt sind. Aufgrund dieser Eigenschaft wird p53 in der Literatur als „Wächter des Genoms“ bezeichnet (Lane, 1992). Die besondere medizinische Bedeutung erklärt sich aus dem Befund, dass p53 in nahezu 50 % aller menschlichen Tumoren mutiert ist. Der Verlust der p53-Funktion spielt daher eine kritische Rolle bei der Entstehung von Krebs, ist jedoch nicht der ursächliche Auslöser für das unkontrollierte Wachstum von Zellen.

Inhaltsverzeichnis

1 Funktion von p53
2 Schädigung von p53
3 Zusammenhang zwischen p53 und Lebenserwartung
4 Literatur
5 Quellen
6 Weblinks
7 Siehe auch

[Bearbeiten] Funktion von p53

Das TP53-Tumorsuppressor-Gen auf dem Chromosom 17p13.1 kodiert für das Protein p53, welches seinen Namen aufgrund des Molekulargewichtes von 53 kDa erhielt. p53 ist von Natur aus instabil, wird aber regelmäßig "nachgeliefert". Kommt es in der DNA jedoch zu Schäden, etwa einem Doppelstrangbruch, die eine Replikation oder eine Mitose fehlerhaft ablaufen lassen würden, so wird p53 innerhalb von 30 Minuten posttranslational stabilisiert, wodurch sich p53 in der Zelle akkumuliert.

Die Akkumulation von p53 hat viele Folgen. So werden einerseits DNA-Reparatur-Mechanismen in Gang gesetzt, andererseits wird der Zellzyklus gestoppt. Letzteres geschieht dadurch, dass p53 als Transkriptionsfaktor die Produktion des Enzyms p21 induziert. P21 wiederum hemmt sowohl den Cyclin D/CDK4/6-Komplex als auch den Cyclin E/CDK2-Komplex. Diese werden eigentlich benötigt, um einen vom Protein pRB gebundenen weiteren Transkriptionsfaktor (E2F) freizusetzen, der den Zellzyklus weiterführen würde. Die Zelle bekommt also durch p53 Zeit, sich selbst zu reparieren, bevor sie sich teilt. Ist die DNA wieder in Ordnung, so sinkt der p53-Spiegel wieder, p21 wird nicht mehr transkribiert und nach einer Weile geht der Zellzyklus weiter.

Wird p53 jedoch zu stark angehäuft und kommen weitere Faktoren hinzu, so aktiviert p53 Gene der Bcl2-Familie (insbesondere den Apoptose-Regulator BAX), die wiederum in Form einer Signalkaskade Caspasen auslösen und so zu Apoptose (programmierter Zelltod) führen. Demnach ist p53 wie eine Art Bremse, die nötig ist, um Zellen vom unkontrollierten Wachstum und weiterer Schädigung abzuhalten, und deren Mutation zu verstärkter Zellteilung führt.

[Bearbeiten] Schädigung von p53

P53 ist ein Kernenzym mit enormer Bedeutung, ein Defekt hat demnach große Schadwirkung. Bei einer Mutation im Gen TP53, das für p53 kodiert, wird das Enzym schadhaft und inaktiv. Nach heutigem Kenntnisstand sind es im Allgemeinen Punktmutationen, die zu einem Funktionsverlust führen. Als Folge dieses Verlustes ist weder ein Anhalten des Zellzyklus zur DNA-Reparatur, noch die Einleitung der Apoptose möglich. Die Zellen beginnen sich auch mit Schäden in der DNA unkontrolliert zu teilen, es kommt zu Tumorbildung.

Patienten, die mit dem Li-Fraumeni-Syndrom geboren werden, haben eine angeborene Mutation in p53. So kommt es bei Menschen mit dieser Mutation schon in frühester Kindheit zu diversen Tumoren, wie Brustkrebs, Leukämie, Hirntumore uvm. Ursache für den Krebs ist jedoch nicht die Mutation von p53 selbst, sondern die hohe Zellteilungsrate während des embryonalen Wachstums, trotz Defekten in der DNA, sodass Schäden sich akkumulieren und weitere Gene für die Regulierung des Zellwachstums geschädigt werden können. Da jede Röntgenuntersuchung oder Chemotherapie die Mutationsrate erhöhen, ist sowohl die Diagnose als auch die Behandlung dieser Patienten besonders schwierig.

Neben spontan auftretenden Mutationen gibt es auch andere Ursachen für Schäden an p53 bzw. seiner Funktionen. So gibt es tumorinduzierende Viren (sogenannte Oncoviren), die p53 hemmen, abbauen oder dessen natürlichen Abbau beschleunigen. Diese Strategie nutzen die Viren, da auch virale Erkrankungen eine Apoptose auslösen können und somit die Viren an ihrer Weiterverbreitung hindern würde.

Weiterhin kann p53 durch chemische Stoffe geschädigt werden, zum Beispiel durch das im Tabakrauch enthaltene Benzo(a)pyren oder durch Aflatoxin. Diese Stoffe hinterlassen charakteristische Merkmale in der geschädigten DNA und können dadurch als Verursacher identifiziert werden. ^[1]

[Bearbeiten] Zusammenhang zwischen p53 und Lebenserwartung

Versuche an Fruchtfliegen deuten darauf hin, dass eine künstlich reduzierte Aktivität des Anti-Tumor-Proteins sich bei den Versuchstieren auf die Lebensdauer positiv auswirkt. (Johannes Bauer von der Universität von Connecticut in Farmington et al. in "Current Biology"). Verhält sich das Protein jedoch aktiver als normal (überaktiv), so alterten behandelte Mäuse wesentlich schneller als gewöhnlich. Der Mechanismus selbst ist jedoch bislang ungeklärt.

[Bearbeiten] Literatur

Hainaut, Pierre; Wiman, Klas (Eds.): 25 Years of P53 Research, Kluwer Academic Publishers (2005), ISBN 1-4020-2920-9
Ferbeyre G, Lowe SW: "Aging: The price of tumour suppression?" Nature 415, 26-27 (2002) Artikel online
Lane DP and Crawford LV (1979): T antigen is bound to a host protein in SV40-transformed cells.; Nature 278, 261-263
Linzer DI and Levine AJ (1979): Characterization of a 54K dalton cellular SV40 tumor antigen present in SV40-transformed cells and uninfected embryonal carcinoma cells.; Cell 17, 43-52
Lane DP (1992): Cancer. p53, guardian of the genome.; Nature 358, 15-16