HMG-KoA redüktaz

Vikipedi, özgür ansiklopedi

HMG-CoA reductase

HMG-KoA redüktaz (veya 3-hidroksi-3-metil-glutaril-KoA reduktaz) kolesterol ve benzeri moleküllerin sentezlendiği reaksiyon zincirinin ilk adımının enzimidir (EC 1.1.1.88). Statin diye adlandırılan HMG-KoA redüktaz ketleyicileri (inhibitörleri) kan kolesterol seviyelerini düşürerek kalp hastalığı riskini azaltmak için kullanılırlar. Bu ilaç sınıfında bulunlar arasında atorvastatin (Lipitor, Ator, Tarden), pravastatin (Pravachol) ve simvastatin (Zocor Lipovas, Zovatin) vardır.

[değiştir] Önemi

HMG-KoA redüktaz, mevalonat yolunun anahtar bir adımını katalizleyen bir transmembran enzimdir. Mevalonat yolu sterol, isoprenoid ve diğer lipitlerin sentezinin başında yer alır. HMG-KoA redüktazın katalizlediği reaksiyon mevalonat yolunda hız belirleyici olduğu için son yıllarda geliştirilmiş kolesterol düşürücü ilaçların hepsi bu enzimi hedeflerler.

Statinlerin kolesterol düzeylerini düşürmeden bağımsız olan olumlu etkileri, HMG-KoA Redüktazın kolesterol dışında başka moleküllerin sentezinde de rol almasıyla açıklanabilir. Statinlerin yangıönler (antienflamatuar) özellikleri muhtemelen yangı tepkisinde gerekli olan isoprenoidlerin üretimini sınırlayabilme özelliklerinden kaynaklanmaktadır.

HMG-KoA redüktaz ayrıca gelişimde de önemli bir enzimdir. Etkinliğinin ketlenmesi inhibe olması ve buna bağlı olarak isoprenoidlerin yokluğu sonucunda morfolojik bozukluklar oluşur.

[değiştir] Düzenlenmesi

HMG-KoA redüktaz-Substrat kompleksi (Mavi:Koenzim A, kırmızı: HMG, yeşil: NADP)

HMG-KoA Redüktaz, transkripsiyon, translasyon, yıkım ve fosforlanma düzeylerinde düzenlenir.

[değiştir] Transkripsiyonu

Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP) HMG-KoA redüktaz geninin transkripsiyonunu arttırır. Bu protein, genin 5' tarafında bulunan SRE (sterol regulatory element) adlı DNA dizisine bağlanır. SREBP etkin değilken endoplasmik retikulum veya [[çekirdek zarına bağlıdır. Kolesterol seviyesi azalınca SREPB proteolize uğrayıp bağlı olduğu zardan kopar, çekirdeğin içine girer, SRE'ye bağlanır ve transkripsiyon hızlanır. Eğer kolesterol seviyesi yükselirse zara bağlı SREBP'nin proteolizi durur, çekirdekte bulunan SREBP de hızla yıkıma uğrar.

[değiştir] Translasyonu

HMG-KoA redüktaz mRNA'sının translasyonu mevalonat türevleri ve kolesterol tarafından ketlenir.

[değiştir] Yıkımı

Yüksek sterol düzeyleri HMG-KoA redüktazın proteolizini kolaylaştırır. SREBP'yi kesen proteaz da sterollara duyarlıdır.

[değiştir] Fosforlanması

Biosentetik yollardaki başka enzimlerde de görüldüğü gibi HMG-KoA redüktaz fosforlanınca (insanda serin 872'de) ketlenir. Bundan sorumlu protein kinaz siklik AMP tarafından aktive olur. Bu yüzden hücredeki ATP düzeyleri düşük olunca redüktaz enzimi etkin olmaz.