Sildénafil

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Sildénafil

citrate de 1-[4-éthoxy-3-(6,7-dihydro-1-méthyl-7-oxo-3-propyl-1H -pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl) phénylsulfonyl]-4-méthylpipérazine
Numéro CAS 171599-83-0	Code ATC G04BE03
Formule chimique	C₂₂H₃₀N₆O₄S · C₆H₈O₇
Masse molaire	base : 474,6 g/mol sel : 666,7 g/mol
Absorption	Concentration maximale: 60 minutes (écart = 30 minutes à 120 minutes) Biodisponibilité: 40% Nourriture: repas gras diminuent concentration maximale de 29%
Distribution	Vd: 105L Liaison aux protéines plasmatiques: 96%
Métabolisme	Hépatique: CYP3A4 (majeur) et CYP2C9 (mineur) Métabolite actif par N-déméthylation, contribue à 20% de l'effet pharmacologique du sildénafil.
Excrétion	Fécal: 80% sous forme de métabolites. Rénal: 13% sous forme de métabolites. Non dialysable.
Demi-vie	4h Chez personnes >65 ans: clairance diminuée Insuffisance rénale sévère (Cl_CR estimée > 30mL/min): clairance diminuée
Voie d'administration	Orale

Le citrate de sildénafil (dénomination commune internationale), est un médicament développé par la firme pharmaceutique Pfizer, sous la marque Viagra®. Initialement développé comme agent antihypertenseur, les résultats furent décevants. Mais lors des essais cliniques, certains patients signalèrent comme effet secondaire des épisodes de priapisme. Le médicament est commercialisé pour les dysfonctionnements de la fonction érectile (impuissance). Aux États-Unis il est aussi commercialisé sous le nom de Revatio® pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire.

[modifier] Histoire

Le sildénafil fut découvert par les laboratoires Pfizer et breveté en 1996. Son but premier était le traitement de l'angine de poitrine (une forme de maladie cardiaque). Lors des études cliniques de phase 1, il fut remarqué que l'effet sur l'angine de poitrine n'était pas celui espéré. En revanche, un des effets secondaires observés était que le sildénafil provoquait une érection. Pfizer décida donc de repositionner le sildénafil sur cette indication alors dépourvue de médicament. L'autorisation de mise sur le marché fut accordée en 1998 aux USA et en 1999 en Europe. Le Viagra fut donc le premier médicament dans le traitement de l'impuissance et fut un immense succès commercial. La demande était telle que dans les pays où le Viagra n'était pas commercialisé, le Viagra se retrouva en vente au marché noir parfois à plusieurs dizaines de fois son prix.

[modifier] Monographie du produit

comprimés pelliculés de Viagra. La forme en losange et la couleur bleue du comprimé font que le comprimé représente le logo de Pfizer qui le commercialise

Noms commerciaux:

Viagra®
Revatio®

Classe

Antihypertenseur, Vasodilatateur périphérique
Agent pour la dysfonction érectile
Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5

Dose adulte

Dysfonction érectile
- 25-100mg (dose usuelle: 50mg) per os 1h avant la relation sexuelle. Une administration par jour maximum
Hypertension pulmonaire
- 20mg per os TID q6h

Dose pédiatrique

Le sildénafil n'est pas indiqué chez les enfants.

Ajustements de doses

Gériatrie (patient >65ans, dysfonction érectile): dose initiale 25mg per os
Maladie hépatique (dysfonction érectile): dose initiale 25mg per os
Maladie hépatique (hypertension pulmonaire): pas d'ajustements requis (classification Child-Pugh A et B)
Insuffisance rénale (dysfonction érectile): ClCr <30mL/min, dose initiale 25mg per os
Insuffisance rénale (hypertension pulmonaire): pas d'ajustements requis
Avec ritonavir (dysfonction érectile): 25mg per os q48h MAX.

Administration

Avec l'utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (ex: erythromycin, clarithromycin, ketoconazole, itraconazole) et chez les patients VIH+ sous médication, si et seulement si cette médication n'est pas la combinaison connue sous le nom HAART (thérapie antirétrovirale hautement active), la dose initiale est de 25mg par jour.
Lorsque utilisé pour la dysfonction érectile, les ajustements de doses seront nécessaires si une tachyphylaxie s'installe.

Suivi

Dysfonction érectile: fréquences et qualité de l'érection
Hypertension pulmonaire: amélioration des exercices
Hypertension pulmonaire: signes d'œdème pulmonaire

Indications selon la FDA

Dysfonction érectile
Hypertension pulmonaire

Mécanisme d'action

Le citrate de sildénafil est un inhibiteur spécifique des phosphodiesterases de type 5 (PDE5) à GMP cyclique dans le muscle lisse, où la PDE5 est responsable de la dégradation du GMPc. Le citrate de sildénafil augmente les concentrations de GMPc dans les cellules du muscle lisse, résultant en une relaxation et une vasodilatation. Chez les patients atteints d'hypertension pulmonaire, cela amène la vasodilatation du lit vasculaire pulmonaire et, dans un moindre degré, à une vasodilatation dans la circulation systémique. Chez les patients souffrant de dysfonction érectile, le citrate de sildénafil augmente l'effet du monoxyde d'azote (NO) en inhibant les PDE5 dans le corpus cavernosum. Lorsque la stimulation sexuelle cause une libération locale de NO, l'inhibition de la PDE5 par le citrate de sildénafil cause une augmentation des niveaux du GMPc, résultant en une relaxation du muscle lisse et une augmentation de l'influx de sang dans le corpus cavernosum.

Pharmacocinétique Voir description du médicament.

Contre-indications

Utilisation concomitante de nitrates (ex: nitroglycérine)
Hypersensibilité au sildénafil

Précautions

Déformation anatomique du pénis
Histoire de saignements ou ulcère peptique actif
Maladie cardio-vasculaire (ischémie cardiaque, insuffisance cardiaque congestive)
Utilisation concomitante d'inhibiteurs du cytochrome P450 3A4 (ex: cimétidine, érythromycine, kétoconazole, itraconazole, inhibiteurs des protéases)
Prédispositions au priapisme (ex: anémie falciforme, myélome multiple, leucémie)
Maladie hépatique
Polypharmacie antihypertensive
Insuffisance rénale
Retinitis pigmentosa ou autre anomalies rétiniennes

Effet indésirable

Communs
- Dermatologique: flushing (4-10%), rash (2%)
- Gastrointestinal: diarrhée (4%), dyspepsie (4-8%)
- Neurologique: étourdissements (2%), céphalée (11-16%)
- Ophtalmique: vision anormale
- Respiratoire: congestion nasale
Sévères
- Cardio-vasculaire : infarctus du myocarde (rare)
- Ophtalmique : neuropathie ischémique optique non-artérielle
- Reproduction : priapisme (rare)

Interaction médicamenteuse

Contre-indications absolues
- Amyl nitrite (théorique)
- Tétranitrate d'érythrytil (établi)
- Isosorbide dinitrate (établi)
- Isosorbide mononitrate (établi)
- Molsidomine (théorique)
- Nitroglycérine (établi)
- Nitroprusside (théorique)
- Tétranitrate de pentaerythrytol (établi)
Majeur
- Atazanavir (théorique)
- Cannabis (théorique)
- Dihydrocodéine (probable)
- Ritonavir (établi)
Mineur
- Alfuzosine (probable)
- Amprenavir (probable)
- Bunazosine (probable)
- Delavirdine (probable)
- Doxazosine (probable)
- Erythromycine (probable)
- Fosamprenavir (probable)
- Indinavir (probable)
- Itraconazole (probable)
- Kétoconazole (probable)
- Moxisylyte (probable)
- Nelfinavir (probable)
- Prazosine (probable)
- Rifapentine (probable)
- Saquinavir (établi)
- Tamsulosine (probable)
- Térazosine (probable)
- Trimazosine (probable)