Quinolone

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Les quinolones et fluoroquinolones^[1][2] forment une large classe d'antibiotiques de synthèse qui comprennent les dérivés de l'acide nalidixique découvert en 1962 et utilisé chez l'homme dès l'année suivante. Cette classe d'antibiotiques a fait l'objet de recherches très importantes aboutissant au dépôt de plus de 10000 brevets. L'ajout de l'atome de fluor dans les années 1970 a permis d'augmenter fortement la pénétration des molécules quinolones dans les cellules (jusqu'à 200 fois plus) : ce fut la naissance des fluoroquinolones, puissants antibiotiques capables de lutter contre une grande variété de germes.

L'apparition sur le marché dans les années 1980 de la norfloxacine, ofloxacine, ciprofloxacine, péfloxacine et loméfloxacine ont permis aux fluoroquinolones de devenir des antibiotiques de référence pour de nombreuses infections, comme les pyélonéphrites aiguës ou les prostatites.

L'efficacité de ces substances va de pair avec une longue liste d'effets secondaires, certains pouvant entraîner de lourdes invalidités temporaires ou définitives. Les effets tendineux, pouvant aller jusqu'à la rupture de tendon(s) en divers endroits du corps ont été signalés dès 1983. Les années 1990 seront marquées par une crise de confiance exemplaire^[3] de la part des prescripteurs, en particulier en France. Les essais sur les animaux montrent de plus un potentiel cancérigène sur tous les mammifères et tératogène sur le rat^[4], d'atteintes cartilagineuses graves sur la plupart des mammifères immatures.

En 1997, l'article de l'équipe des spécialistes Français Marcel-François Kahn et Gilles Hayem, "Tendons et fluoroquinolones: des problèmes non résolus"^[5] décrit les effets tendineux des fluoroquinolones. La péfloxacine, accusée depuis des années de provoquer de nombreuses tendinopathies, deviendra marginale.

Près de la moitié des quinolones mises sur le marché se sont vues retirer ou restreindre leur licence d'utilisation.

A partir de 1998, les ventes de fluoroquinolones augmentent et vont même exploser à partir de 2001, avec l'apparition de produits de nouvelle génération.

Fin 2001, la psychose du bioterrorisme après les attentats du 11 septembre pousse nombre de gens à se protéger du bacillle du charbon à l'aide de produits à base de ciprofloxacine ou d'ofloxacine, multipliant les ventes quotidiennes de ces antibiotiques par 10. C'est ce que certains ont appelé l'heure de gloire des fluoroquinolones.

En mars 2006, le Comité Economique des Produits de Santé estimera que les fluoroquinolones sont trop prescrites en France, et exigera des laboratoires fabricants que le temps de visite médicale qui leur est consacré soit réduit de 30% sur 3 ans.

Le Washington Post fera état le 7 mai 2006 d'un rapport des autorités Nigérianes mettant en cause le leader pharmaceutique mondial Pfizer qui aurait pratiqué une expérience sauvage en 1996 sur près de 200 enfants et nourrissons à l'occasion d'une épidémie de méningite, provoquant des décès et de lourds handicaps liés en particulier à de l'arthrite. Pfizer affirmera avoir obtenu l'accord oral des familles des enfants. Des journalistes affirment que cette affaire, ébruitée dès 2000, aurait inspiré "La constance du jardinier" à John le Carré. Le médicament concerné, une fluoroquinolone possédant 3 atomes de fluor, sera mis sur le marché en 1997 avant d'être interdit en Europe en raison de graves effets hépatiques.

La recherche se concentre aujourd'hui sur la mise au point de nouvelles générations de quinolones ayant un spectre d'action encore élargi, tout en essayant de diminuer la fréquence et la gravité de leurs effets secondaires. Le fluor serait à l'origine d'une plus grande toxicité, c'est pourquoi un axe de recherche est aujourd'hui la mise au point de molécules sans fluor, les défluoroquinolones, qui n'ont plus grand chose à voir avec la première génération de quinolones.

Sommaire 1 Mode d'action 2 Classification des Quinolones 2.1 1ère génération 2.2 2ème génération 2.3 3ème génération 2.4 4ème génération 3 Résistances aux quinolones 4 Contre-indications 5 Précautions d'emploi 6 Effets indésirables 7 Allergie/hypersensibilité 8 Notes et références

[modifier] Mode d'action

Les quinolones ciblent l'ADN-gyrase et la topoisomérase IV, empêchant la réplication de l'ADN bactérien. Certains parlent de "trucage" de l'ADN.

[modifier] Classification des Quinolones

[modifier] 1ère génération

• acide nalidixique (Negram®, Negram Forte®)
• acide pipémidique (Pipram®, Pipram Forte®)
• acide oxolinique
• fluméquine
• cinoxacine

[modifier] 2ème génération

• ciprofloxacine (Ciflox®, Cipro®)
• ofloxacine (Oflocet®, Monoflocet®, Tarivid®, Ocuflox®, Floxin®)
• norfloxacine (Noroxine®)
• loméfloxacine (Logiflox®, Décalogiflox®)
• péfloxacine (Péflacine®)
• énoxacine (Enoxor®, Penetrex®)

[modifier] 3ème génération

• lévofloxacine Isomère de l'ofloxacine (Tavanic®, Levaquin®)
• sparfloxacine (Zagam®)
• grépafloxacine
• gatifloxacine

[modifier] 4ème génération

• trovafloxacine (Trovan®)
• moxifloxacine (Izilox®)
• gémifloxacine (Factive®)
• sitafloxacine
• clinafloxacine

[modifier] Résistances aux quinolones

On observe une augmentation de la résistance à certaines fluoroquinolones largement distribuées comme la ciprofloxacine. Plusieurs hypothèses sont avancées :

- Comme ce fut le cas pour d'autres classes d'antibiotiques par le passé, l'important volume de prescription en particulier en milieu hospitalier favorise les résistances bactériennes.

- L'utilisation massive de fluoroquinolones vétérinaires favoriserait la sélection de souches microbiennes résistantes dans l'environnement.

L'efficacité des antibiotiques de seconde génération dans les infections serait de 60 à 95%, l'écart venant du type de germe concerné.

Parmi les bactéries résistantes, on peut citer : Aérobies à Gram + : entérocoques, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-R.

[modifier] Contre-indications

Enfant ou adolescent en croissance (risque d'atteinte des cartilages). Femme enceinte ou allaitante (risques de malformation). Antécédents de tendinopathie sous fluoroquinolones.

[modifier] Précautions d'emploi

Le rapport bénéfice-risque doit être plus particulièrement évalué chez les insuffisants rénaux et les personnes prenant une corticothérapie concomitante même inhalée.

Chez l'adulte de moins de 30 ans, la survenue d'arthropathies est à surveiller de près.

Chez l'adulte de plus de 65 ans, le risque de tendinopathie est très nettement majoré.

[modifier] Effets indésirables

Les fluoroquinolones peuvent provoquer des effets secondaires très divers, dont les effets de classe sont le tronc commun. Les molécules fluoroquinolones peuvent rester plusieurs mois dans le corps, ce qui expliquerait pourquoi certains effets secondaires comme la photosensibilisation peuvent apparaître longtemps après la prise :

• tendinopathies pouvant aller jusqu'à la rupture tendineuse notamment au tendon d'Achille mais aussi aux épaules, genoux, mains, arthralgies; craquements articulaires, arthrose, arthrite, myalgies, rhabdomyolyse, œdèmes, fasciculations.
• manifestations cutanées : photosensibilisation, dermatite exfoliative, syndrome de Lyell, prurit, érythème, cicatrisation de mauvaise qualité, infection opportuniste par staphylocoque doré.
• manifestations digestives : nausées, vomissements, gastralgies.
• manifestations neurologiques : convulsions , confusion mentale, hallucinations, cauchemars, céphalées, troubles visuels dont diplopie, photophobie, perception des couleurs modifiée, vertiges, paresthésies, troubles du sommeil, possible aggravation de myasthénie, dépression, idées suicidaires, dépersonnalisation, acouphènes, goût métallique, odorat modifié.
• manifestations cardiaques : allongement de l'espace QT, palpitations, tachycardie, extra-systoles, fibrillation auriculaire, fibrillation ventriculaire, crise cardiaque.
• manifestations hépatiques : augmentation des transaminases, hépatite, jaunisse.
• manifestations uro-génitales : impuissance, hyperurémie, mycoses, hématurie microscopique ou macroscopique.
• manifestations hématologiques : hyperplaquettose, thrombocytopénie, leucopénie.

[modifier] Allergie/hypersensibilité

• manifestations allergiques : urticaire, exceptionnellement œdème de Quincke et choc de type anaphylactique.

[modifier] Notes et références