Cytochrom P450

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Cytochrom P450
Kristallstruktur von Cytochrom P450 (PDB:1EGY).
Synonyme
EC-Nummer	1.14.21.X
CAS-Nummer
Kategorie	Oxidoreduktase
Reaktionsart
Substrate
Produkte

Cytochrom P450 (CYP) ist die Bezeichnung für eine Superfamilie von Hämproteinen mit enzymatischer Aktivität (Oxidase). Cytochrom P450 kommt praktisch ubiquitär in allen Formen des Lebens vor. Diese Enzyme sind u.a. an der Biosynthese von Steroiden, Prostaglandinen und Retinoiden beteiligt. Besondere Bedeutung besitzen sie auch für den Abbau (Metabolismus) von Fremdstoffen (Pharmaka, Xenobiotika). Die Bezeichnung Cytochrom P450 stammt aus den frühen 60er Jahren und gibt einen Hinweis auf das Absorptionsverhalten dieser Verbindungsgruppen als Komplex mit Kohlenmonoxid bei 450 nm.

[Bearbeiten] Struktur

Cytochrom P450 ist ein Protein aus ca. 500 Aminosäuren. Ein Häm b (Porphyrin mit zentralem Eisen-Ion) als prosthetische Gruppe ist für das Redoxpotential sowie für die Lichtabsorption verantwortlich.

[Bearbeiten] Typen

Eine eigene Nomenklatur stellt eine Ordnung über die zahlreichen Untertypen von Cytochrom P450 her. Wichtigste Vertreter im menschlichen Organismus sind: CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 3A4.

[Bearbeiten] Vorkommen

Cytochrom P450 kommt praktisch ubiquitär in allen Formen des Lebens vor. Man konnte es in tierischen Zellen in nahezu allen Organen nachweisen. Besonders hohe Konzentrationen finden sich in der Leber, im Gastrointestinaltrakt und in der Lunge.

[Bearbeiten] Wirkungsmechanismus in Grundzügen

Es bildet einen Komplex mit dem jeweiligen Substrat (Fremdstoffe, Arzneistoffe). Hierauf kommt es zu einem Redoxprozess mit zweimaliger Elektronenübertragung unter Beteiligung von NADPH und einem Flavoprotein als Reduktase (CPR). Molekularer Sauerstoff wird an das Substrat angelagert, worauf der Komplex zerfällt und das oxidierte Substrat sowie das regenerierte Cytochrom P450 freigibt.

[Bearbeiten] Aufgaben im Organismus

Metabolismus von Fremdstoffen: Giftstoffe werden durch Oxidation leichter löslich und können dadurch schneller aus dem Körper ausgeschieden werden. Dieser Prozess ist auch für Arzneistoffe von Belang, was Auswirkung auf deren Wirkdauer hat.
Synthese: Beitrag an wichtigen Syntheseschritten der Steroidhormone und von Vitamin D3.

[Bearbeiten] CYP 3A4

Kristallstruktur von CYP3A4

Dieser Subtyp der Cytochrom-P450-Familie ist für die Verstoffwechselung einiger besonders lipophiler Substanzen zuständig. Dazu gehören eine Reihe wichtiger Arzneistoffe wie Amiodaron, Ciclosporin, Diazepam, Lidocain, Warfarin, Ketokonazol, Cerivastatin oder Phenytoin. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4-Hemmstoffen (z. B. Grapefruitsaft, Cimetidin, Erythromycin) und Arzneistoffen, die über dieses Enzymsystem abgebaut werden und somit um die gleiche Bindungsstelle am Enzym konkurrieren, kann deren Abbau verlangsamt und damit Wirkungen und Nebenwirkungen verstärkt werden. CYP3A4-Induktoren, wie beispielsweise Carbamazepin, Rifampicin und Johanniskraut beschleunigen hingegen den Abbau dieser Substrate. Auch der Einfluss des Zigarettenrauchens, Kaffeetrinkens sowie verschiedene Umweltgifte sind in diesem Zusammenhang von Bedeutung.

[Bearbeiten] CYP 2D6

Kristallstruktur von CYP2D6

Cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) ist eines der wichtigsten Enzyme für den Metabolismus (Abbau) von Fremdsubstanzen im Körper. Hierzu gehören vor allem Arzneistoffe, wie Betablocker (Metoprolol,Carvedilol), Antidepressiva (Imipramin, Amitryptilin) und Antiarrhythmika (Lidocain, Flecainid). Bei CYP2D6 gibt es, mehr als bei allen anderen Cytochromen, von Mensch zu Mensch große Unterschiede in der Aktivität des Enzyms. Diese Unterschiede spielen eine teils große Rolle in der Verträglichkeit und Wirksamkeit vieler Arzneistoffe. Der Grund hierfür liegt im großen genetischen Polymorphismus, der zu ganz unterschiedlichen Isoenzymen und dadurch zu verschiedenen phänotypischen Ausprägungen führt:

extensive Metabolisierer haben eine normale CYP2D6-Aktivität.
intermediäre Metabolisierer haben eine reduzierte CYP2D6-Aktivität.
schlechte Metabolisierer haben keine CYP2D6-Aktivität.
ultraschnelle Metabolisierer - bei diesen Personen werden gleichzeitig mehrere genetische Kopien des Enzyms hergestellt, sie besitzen daher eine erhöhte Aktivität des Enzyms CYP2D6.

Der Anteil an ultraschnellen Metabolisierern für das CYP2D6-Gen wird auf durchschnittlich 6-10% der kaukasischen Bevölkerung geschätzt^[1], die Zahl der ultraschnellen Metabolisierer soll in Europa mehr als 20 Millionen betragen. Hieran erkennt man die klinische Relevanz dieser unterschiedlichen Enzymaktivitäten. Die individuelle CYP2D6-Aktivität eines Patienten kann man durch Gabe von Debrisoquin (einem selektiven Substrat von CYP2D6) untersuchen; durch CYP2D6 wird Debrisoquin in seinen Metaboliten 4-Hydroxydebrisoquin umgewandelt, dessen Konzentration man im Blut der Patienten messen kann. Mithilfe eines Genchips (AmpliChip^®) kann heutzutage der genetische Polymorphismus des CYP2D6-Gens dargestellt werden - eine Aussage über den Phänotyp (z.B. ultraschnelle Metabolisierer) kann dadurch aber nicht getroffen werden.