Olfaktogenitales Syndrom
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Als Kallmann-Syndrom oder olfaktogenitales Syndrom bezeichnet man einen angeborenen Symptomkomplex aus Hypo- bzw. Anosmie in Verbindung mit Hoden- bzw. Ovarialhypoplasie bedingt durch einen hypogonadotropen Hypogonadismus. Benannt ist es nach dem deutschen Psychiater Franz Josef Kallmann. Die erste Erwähnung fand es 1856 in einer Veröffentlichung von Aureliano Maestre de San Juan (1828-1890). In spanischsprachigen Teilen der Welt ist das Syndrom immer noch nach diesem benannt (Maestre de San Juan-Kallmann-de Morsier Sindrome´). Das Kallmann-Syndrom ist bei Männern (1:10000) häufiger als bei Frauen (1:50.000). Das Kallmann-Syndrom (KS) selbst ist eine Unterform des Hypogonadismus. ICD 10 E23.0
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[Bearbeiten] Molekularer Hintergrund
Wray, Grant und Gainer zeigten 1989 daß Gonadotropin-Releasing-Hormone (GnRH) produzierende Zellen während der Embryonalentwicklung aus der nasalen Placode über einen nicht völlig geklärten Weg in das Vorderhirn einwandern. Die Zellkörper liegen im supraoptischen Kerngebiet des Hypothalamus, die Ausläufer (Axone) reichen bis in die laterale Eminentia mediana, wo sie die Releasing-Hormone in den Portalkreislauf abgeben, welche die Freisetzung der Gonadotropine (LH, FSH) stimulieren und somit die Spermatogenese und Testosteron-Produktion beim Mann und den Zyklus bei der Frau steuern. Beim KS kommt es genetisch bedingt zu einer Aplasie GnRH und olfaktorischer Neurone. Für zwei Formen des KS sind die ursächlichen Mutationen bekannt. Die wahrscheinlich häufigere autosomal dominante Form (KAl 2) beruht auf einer loss of function Mutation des FGFR1 Gen auf Chromosom Nr.8 (Locus 8p12-p11.2) wie von Dode und Mitarbeitern (2003) gezeigt werden konnte. Daneben existiert noch eine x-chromosomale Mutation KAL 1 (Locus Xp22.3). Bei der X-chromosomal vererbten Form ist ein weiteres Protein betroffen, das Anosmin-1 (ein 95 kD Glykoprotein), das eine Schlüsselrolle bei der Wanderung von GnRH-Neuronen und olfaktorischen Neuronen spielt. Möglicherweise verstärken FGF Signale die Wirkung von Anosmin-1 auf einer sehr frühen Stufe der Entwicklung des Bulbus olfactorius. Eine Störung dieses Zusammenspiels bedingt die Aplasie des Olfaktorius, eine gestörte Migration der Zellen die endokrine Fehlfunktion. Bleibt nun die pulsatile Sekretion von GnRH aus kommt es nicht zur Ausschüttung von LH und FSH. Durch die fehlende Ausschüttung von LH und FSH kommt es in der Pubertät nicht zur Produktion von Sexualsteroiden in den Gonaden. Ebenfalls bleibt die Reifung der Keimdrüsen bis zur Substitution mit Gonadotropinen aus. Mindestens eine weitere Form (autosomal rezessiv , KAL 3) könnte existieren.
[Bearbeiten] Symptome
Ein wichtiger Hinweis auf das KS ist die Hyp- bis Anosmie (stark verminderter bis fehlender Geruchssinn), die mit einem hypothalamischen Hypogonadismus vergesellschaftet ist.
Bei Männern manifestiert sich das Syndrom mit ausbleibender oder verzögerter Pubertät und fehlender Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (Stimmbruch, Körperbehaarung, Bartwuchs), bei Frauen liegt ebenfalls fehlende Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale und Amenorrhoe vor.
Die Spiegel von LH und FSH sind vermindert oder auf niedrig- normalem Niveau.
Spiegel der Geschlechtshormone sind auf voradoleszentem Niveau.
Gelegentlich können mit dem KS sporadische dentale Agenesie (fehlende Zahnanlagen), Corpus-callosum-Agenesie (fehlende Anlage des Corpus callosum), bimanuale Synkinesien (gleichartige Bewegung der Hände wahrscheinlich durch fehlende neurale Inhibition über das Corpus Callosum bedingt) verbunden sein. Auch sporadische Fälle von Agenesie der Nieren, Schallempfindungsstörungen, Lippen-Kiefer Gaumenspalte und cerebelläre Ataxie wurden bei Patienten beschrieben. In einer Studie mit 98 nicht verwandten KS Patienten wurden Lippen Kiefer Gaumenspalte und dentale Agenesie ausschließlich mit FGFR1 Mutationen (KAL 2) und unilaterale Nierenagenesie sowie bimanuale Synkinesien ausschliesslich mit KAL 1 assoziiert gefunden.[Albuisson J, Pecheux C, Carel JC et al. Kallmann syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2. Hum Mutat. 2005 Jan;25(1):98-9]
Insbesondere bei der X-chromosomalen Form können in seltenen Fällen im Rahmen eines contiguous gene syndroms (Mikrodeletion) weitere genetisch bedingte Störungen auftreten. Die geistige Entwicklung ist beim KS normal. Der IQ zeigt die gleiche Verteilung wie in der Normalbevölkerung. Überdurchschnittliche Intelligenz kommt vor. Im Rahmen eines contigous gene syndroms kann es aber zu einer mentalen Retardierung kommen.Im Gegensatz zur x-chromosomal vererbten Variante des KS (KAL 1), das einen relativ einheitlichen Phänotyp zeigt, besitzen die autosomal vererbten Varianten eine erstaunliche Variabilität. Während bei der X-chromosomal vererbten Form kein Betroffener einen normalen Geruchssinn zeigt, kommen bei den autosomal vererbten Varianten in einer Familie Hypogonadismus und Anosmie allein oder in kombinierten Formen vor.
[Bearbeiten] Diagnose
Die Diagnose ist in der Praxis schwierig, da die Symptome insbesondere bei Frauen unaufällig sein können, und die Diagnose daher verschleppt werden kann. So zeigt die Literatur Patienten, die bis in die dritte Lebensdekade hinein undiagnostiziert blieben. Im Zentrum der Diagnose steht die olfaktorische und endokrinologische Symptomatik. Eine leere Famillienanamnese (kein KS in der Familie bekannt), schließt die Diagnose keinesfalls aus. Neumutationen kommen vor, möglich ist auch, das in der Elterngeneration das Syndrom (insbesondere bei der autosomal dominanten Form aufgrund der Heterogenität) übersehen wurde. Ein Hinweis auf eine Fehlfunktion der Gonadenachse, wenn auch alles andere als beweisend ist ein postnatal bestehender Kryptorchismus oder ein maldescensus testis z.B ein Leistenhoden (Hoden bleibt fixiert im Inguinalkanal) bei männlichen Betroffenen. Auch bleibt bei den den männlichen Neugeborenen ein kurzfristiger Testosteronanstieg nach der Geburt aus. Mit Hilfe bildgebender Verfahren Magnetresonanztomographie kann der fehlende Bulbus olfaktorius identifiziert werden. Eine andere Möglichkeit ist die Riechprüfung, die jedoch erst ab einem Alter von etwa fünf Jahren durchgeführt werden kann. Mit Hilfe reiner Riechstoffe (z. B. Vanillin) kann der Geruchsinn einfach überprüft werden. Es ist zu beachten, dass der Verlust des Geruchsinns den Betroffenen oft nicht bewusst ist. Eine genetische Beratung bietet sich an, wenn der Betroffene das wünscht (oder wenn eine Familiengründung zum Thema wird). Bei verzögerter oder fehlender Pubertät sollte immer auch an ein KS gedacht und frühzeitig ein Endokrinologe (Facharzt für Hormontherapie, in Deutschland Teilgebiet Innere Medizin) hinzugezogen werden. Hypogonadismus kann auch viele andere Ursachen haben, bis heute ist nicht bekannt welches physiologische Signal die pulsatile Ausschüttung von Gonadotropinen und damit die Pubertät initiiert.
[Bearbeiten] Therapie
Die drei wichtigsten Punkte bei der Therapie des KS sind
- Hormonsubstitution
- Fertilität
- Prophylaxe der Osteoporose
Eine Therapie des KS ist in Ländern mit einer guten medizinischen Infrastruktur problemlos möglich. Obwohl beim KS eigentlich die normale pulsatile Ausschüttung von GnRH und damit FSH und LH defekt ist, substituiert man aus wirtschaftlichen und medizinischen Gründen mit dem eigentlichen Erfolgshormon Testosteron beim Mann (in manchen Fällen auch Humanes Choriongonadotropin) bzw. mit den analogen Sexualhormonen (Östrogene, Progesteron) bei der Frau. Von Injektionen über Gele, Pflaster (transdermale Systeme) gibt es viele Möglichkeiten der Applikation. Mit Hilfe dieser Substitutions- (Ersatz) therapie wird eine normale Pubertät eingeleitet und die Betroffenen können ein einigermaßen normales Leben führen und unter Umständen auch Kinder zeugen bzw. bekommen. Eine Longitudinalstudie berichtete von fünf Patienten mit KS, bei denen es nach mehreren Jahren der Hormonsubstitution zu einer spontanen Reversibilität des hypogonadotropen Hypogonadismus kam.
[Bearbeiten] Familienplanung
Bei einem Kinderwunsch wird der Patient mit Gonadotropinen substituiert. In vielen Fällen kommt es dadurch zu einer normalen Spermatogenese bzw. Abschluss der Oogenese. Die Therapie ist genau zu überwachen, da die verwendeten Medikamente Proteine darstellen, die auch einmal eine Überempfindlichkeitsreaktion auslösen können.
[Bearbeiten] Sekundäre physische Gesichtspunkte beim Kallmann-Syndrom
Osteoporose Hier ist an erster Stelle die Osteoporose zu nennen. Sexualsteroide wie Testosteron und Östrogen spielen eine wichtige Rolle bei der Mineralisation des menschlichen Skeletts. Bis zum Alter von etwa 40 Jahren wird abhängig von Lebensumständen (Sport, Ernährung), die maximale Knochendichte erreicht (engl. "peak bone mass"). Danach überwiegt im Wesentlichen der Abbau. Bei Gesunden kann in der Regel ausreichend Knochenmasse aufgebaut werden, um einer Osteoporose bis ins hohe Alter vorzubeugen. Bei Patienten mit dem Kallmannsyndrom wird oft ein niedrigeres Niveau bei der "peak bone mass", verursacht durch mangelhafte Verfügbarkeit der Sexualsteroide, erreicht. Insbesondere bei zu später Substitution ist dies der Fall. Dieses Problem kann durch eine größere Ermüdbarkeit (auch verursacht durch mangelnde Sexualhormonspiegel) und dadurch verursachte mangelhafte sportliche Betätigung noch verstärkt werden.
Anosmie (fehlender Geruchsinn) Der fehlende Geruchsinn kann bei Betroffenen zu subjektiv peinlichen und manchmal gefährlichen Situationen [Brände] führen. Ein Rauchmelder in der Wohnung ist evtl. sinnvoll. Erstaunlicherweise besteht zumindest subjektiv bei Geschmackserlebnissen der Betroffenen meist keine Beeinträchtigung. Allerdings sind Lebensmittelvergiftungen ein ständiges Risiko.
Unilaterale Nierenagenesie Bei 30% des x-linked Kallmannsyndrom tritt eine einseitige fehlende Niere auf
Sekundäre Anämie Wichtig. Diese kommt bei KS häufig vor, wird leicht übersehen. Anämie kann bei Nichtbehandlung zu teilweise schwerwiegenden Folgesymptomen führen.
Kryptorchismus und Risiko für maligne Erkrankungen Bei einem Kryptorchismus besteht ein erhöhtes Risiko für maligne Erkrankungen des Hodens. Regelmäßige Kontrollen sind notwendig. Bis zum abgeschlossenen 2. Lebensjahr (2. Geburtstag) sollte eine orthotope skrotale Lage des Hodens erreicht werden, um nicht eine irreversible Schädigung der Spermatogenese des betroffenen Hodens zu riskieren.
Gynäkomastie (als eine Vergrößerung der männlichen Brustdrüsen) kann manchmal durch Imbalancen im endokrinen System auftreten. Die operative Entfernung wird durch die gesetzliche Krankenkasse in Deutschland zumeist bezahlt.
Schallempfindungsstörung Nur bei wenigen Patienten beschrieben. Eventuelle Hörstörungen können mit zunehmenden Alter deutlicher zutage treten, da die Flexibilität des Betroffenen abnimmt diese zu kompensieren. Insbesondere das sprachliche Verstehen bei Hintergrundlärm kann beeinträchtigt sein.
Ataxie und Synkinesie Nur bei wenigen Patienten beschrieben. Der Verdacht oder das Vorliegen dieser sehr seltenen Begleitsymptome beim KS kann eine neurologische und eine psychologische Beratung, auch im Hinblick auf die Berufswahl notwendig machen.
DNA-Analyse und Beratung Eine genetische Beratung ist hilfreich, ein Gentest (etwa um ein "contiguous gene syndrom" auszuschließen), sollte aus ethischen Gründen nur auf Wunsch des Betroffenen erfolgen. Mit Hilfe einer DNA-Analyse kann nur die X-chromosomale Form routinemäßig erkannt werden.
Abweichende Körperproportionen Insbesondere wenn eine Behandlung spät begonnen wurde, können abweichende Körperproportionen die Folge sein. Ein Schluss der Wachstumszonen in den Röhrenknochen der Extremitäten hängt bei Männern und Frauen von einem ausreichenden Sexualhormonspiegel ab. Es können Hochwuchs, und im Verhältnis zu lange Extremitäten resultieren. Für den Laien sind solche Veränderungen aber wenig sichtbar und funktionell, sowie kosmetisch nicht störend. Allerdings können im späteren Lebensalter sekundäre orthopädische Probleme (Wirbelsäule) auftreten.
Vom KS Betroffene haben eine normale Lebenserwartung.
[Bearbeiten] Psychologische Besonderheiten beim Kallmann-Syndrom
Es gab mehr Tiefs als Hochs in meinem Leben aufgrund von mangelndem Selbstvertrauen. Als ich ein Teenager war, wusste ich daß es ein Problem gab, aber keine Hilfe dafür. Ich versuchte mit meinem Leben weiterzumachen, fand es aber sehr schwierig. Glücklicherweise machte sich nie jemand lustig über mich, aber ich habe aufgrund mangelnden Vertrauens nie mein volles Potential erreicht. Die Vorkommnisse die während diese Periode und durch mein ganzes Leben hindurch auftraten, ließen mich manchmal suizidal fühlen. (Zitat eines fünfzigjährigen anonymen Patienten mit KS [1]).
Wie alle anderen genetischen Belastungen fordert auch das KS besondere Anpassungsfähigkeiten des Betroffenen. Diese Anpassungsleistung wird dadurch schwieriger, da eine Kondition, die mit Hypogonadismus einhergeht, die Intimsphäre und Sexualität des Menschen berührt und eine Kommunikation mit anderen nicht ohne weiteres Vertrauen möglich ist. Eine soziale Unterstützung ist dadurch erst einmal nicht gegeben. Bezüglich des KS gibt es aber keine sexuellen Funktionseinschränkungen, wenn erst einmal adäquat substituiert worden ist. Bei Betroffenen ist bekannt, dass sie aufgrund des höheren Anpassungsvermögens, das eine genetische Belastung fordert, zwischenmenschlich sehr kreativ sind. Diese Kreativität kann sich natürlich auch auf partnerschaftliche und sexuelle Bereiche erstrecken [2].
Der Psychologe P. Neemuchwala nennt folgende möglichen Komplikationen (übersetzt und zitiert aus dem Englischen). Der vollständige Text findet sich in ebenfalls frei zugänglich auf [3]
Schaden für das Selbstbild und das Selbstwertgefühl Bei einer verzögerten Pubertät bis zum Beginn einer Hormonsubsitution kann das Selbstwertgefühl leiden. Der Patient startet mit einem positiven Selbstwertgefühl, das sich schließlich ins Negative verkehrt, wenn er von seinen Altersgenossen in der Entwicklung abgehängt wird. Das Selbstbild mag sich, abhängig von den Umständen, von gut zu neutral zu ungenügend ändern. Dies kann langandauernde Folgen für das persönliche Verhalten und die Fähigkeit, sich selbst zu genießen, haben. Exzessives Rauchen, Trinken, Workaholismus, mürrisches Verhalten bis hin zu psychosomatischen Beschwerden (Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit etc.)
Chronisches Warten, Selbsthass und kompensatorisches Verhalten resultierend aus der Tatsache, dass die Betroffenen jünger als ihr Alter aussehen. Probleme durch andauernde kränkende Bemerkungen oder Unverständnis der Umwelt. Nach P. Neemuchwala: "Es ist nicht so als könnte man die Pubertät erzwingen, wenn man sich nur mehr anstrengt. Ich kann mir die Komplikationen und Frustration nur vorstellen, die die Tatsache mit sich bringt, fünf Jahre jünger als das chronologische Alter auszusehen". Die Entwicklungsverzögerung kann Schwierigkeiten im Umgang mit Gleichaltrigen mit sich bringen. Dies kann bereits im Alter von zwölf Jahren eintreten, und zumindest solange andauern, bis eine entsprechende Behandlung begonnen wird. Nimmt dies überhand, oder lässt eine Behandlung zu lange auf sich warten, kann lange nach dem Verstummen der Kränkungen etwas eintreten, was psychologisch als Internalisierung des Agressors umschrieben wird. Diese Internalisierung kann nach Meinung vieler Psychologen seelische Beeinträchtiungen nach sich ziehen z. B. [Depression] etc. Kompensatorisches Verhalten, etwa der Beste in der Schule, in bestimmten Tätigkeiten, Sportarten zu sein, kann ebenfalls eine mögliche Folge sein.
Schwierigkeiten mit Vertrauen und Intimität Viele Patienten berichten von einem Mangel an Vertrauen und Intimität, von physischer Intimität ganz zu schweigen. Es scheint einen Verlust an Glauben und Vertrauen zu geben, besonders wenn die Diagnose einige Jahre zu spät gestellt wurde. Einige Patienten berichten aber auch von erfüllten Partnerschaften und Familienleben.
Tendenz zur Schüchternheit
Niedriges sexuelles Selbstvertrauen
Iatrogene Stimmungsschwankungen verursacht durch die Hormonsubstitution Die iatrogenen (durch ärztliches Eingreifen) verursachten Stimmungsschwankungen bei der Hormonersatztherapie hängen mit den momentanen Hormonspiegeln zusammen. Kurz nach der Injektion gibt es ein sogenanntes "Hoch" bei dem Libido und Aktivität zwar erhöht sind, der Betroffene sich aber auch impulsiver, nervöser und aggresiver fühlen kann. Beim Abfall der Spiegel kann es ein sogenanntes "Tief" mit Begleiterscheinungen von Ineffektivität, Traurigkeit etc. geben, das sich bei ungünstiger Stimmungslage bis zur Depression auswächst. Umgehen kann man dies Betroffenen und Endokrinologen zufolge im Einzelfall mit einem Wechsel der Substitutionstherapie, in Deutschland z. B. zu langwirksamen Retardpräparaten. Kleine Stimmungsschwankungen sind meist unvermeidbar, aber nach Meinung von Betroffenen unproblematisch solange Mitmenschen die Ursache kennen, und der/die Betroffene nicht einfach als "launisch" etikettiert wird. Im Einzelfall sei an endokrinologische und psychologische Experten verwiesen.
Ärger durch die Tatsache, als medizinische Kuriosität behandelt zu werden, denn als fühlendes menschliches Wesen Durch die zunehmende Spezialisierung der medizinischen Professionen und den Kostendruck im Gesundheitswesen, ist nicht viel Raum für emotionale Belange eines Patienten mit dem KS gegeben. Auf der anderen Seite wird dies von Betroffenen oft als unsensibles Verhalten von Ärzten wahrgenommen.
Spezifische Ängste im Hinblick auf Begleiterscheinungen des Syndroms und Fragen bezüglich Kinderwunsch, Familienplanung, sowie die Vermittelbarkeit dieser Fragen und Ängste an die Umwelt stellen eine zusätzliche Herausforderung dar. Da nach Meinung von Betroffenen und Psychologen diese seelischen Erscheinungen keine notwendige Folge des Syndroms sind, sondern aus dem Umgang der Betroffenen, sowie Angehörigen und Bekannten mit dem Syndrom resultieren, ist eine psychologische Beratung und Aufklärung sinnvoll, denn weiter heißt es bei P. Neemuchwala:[4] "Patienten mit KS sind unter Norm was die Endokrinologie betrifft, aber können über der Norm liegen was z. B. Intelligenz, Kreativität, Tischtennis, Graphikdesign, persönliches Charisma etc. angeht. Endokrinologie ist nur ein Teil des Lebens. Niemand ist entweder ok oder nicht ok. Keiner von uns ist perfekt, und jeder von uns könnte ein paar Dinge finden die er ändern würde, wenn er könnte".
"It will work out in the end. You gotta believe."
Jimmy Scott
[Bearbeiten] Menschen mit Kallmann-Syndrom
[Bearbeiten] Jimmy Scott
Der amerikanische Jazz-Sänger Jimmy Scott wurde 1925 mit dem Kallmann-Syndrom geboren. Weitere Informationen zu ihm und seinem Leben gibt es im englischen Wikipedia.
Weitere Links zu Jimmy Scott:
[Bearbeiten] Lawrence Koomson
Lawrence Koomson aus Ghana lebt in London und begann im Alter von 33 Jahren mit der Behandlung seines Kallmann-Syndroms. In einer BBC-Dokumentation aus dem Jahre 2005 berichtet er über seine Erfahrungen.
[Bearbeiten] Weblinks
[Bearbeiten] Literatur
- Kallmann FJ, Schönfeld WA, Barrera SE. The genetic aspects of primary eunuchoidism. Am J Ment Defic 1943-1944;48:203-236.
- S. Wray. Molecular Mechanisms for Migration of Placodally Derived GnRH Neurons. Chem Senses. 2002 Jul;27(6):569-72.
- N. Pitteloud. Reversible Kallmann Syndrome, Delayed Puberty,and Isolated Anosmia Occurring in a Single Family with a Mutation in the Fibroblast Growth Factor Receptor 1 Gene. J Clin Endocrinol Metab, March 2005, 90(3):1317–1322).
- Dode und Hardelin. Kallmann syndrome: fibroblast growth factor signaling insufficiency? J. Mol. Med. 2004 Nov;82(11):725-34.
- Albuisson J, Pecheux C, Carel JC et al. Kallmann syndrome: 14 novel mutations in KAL1 and FGFR1 (KAL2).Hum Mutat. 2005 Jan;25(1):98-9.
- R. Quinton*, H.K. Cheow†, D.J. Tymms‡, P.-M.G. Bouloux*, F.C.W. Wu† and H.S. Jacobs. Kallmann’s syndrome: is it always for life? Clinical Endocrinology (1999) 50, 481–485
- OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) 308700 (Kal1) 147950 (Kal2)
