Proteine Chaperone
Da Wikipedia, l'enciclopedia libera.
Proteine da Stress
Le proteine per funzionare correttamente devono assumere una giusta conformazione, ma nell’ambiente cellulare esistono condizioni che possono ostacolare il giusto ripiegamento oppure possono portare una proteina a perdere la propria struttura:
Errato Ripiegamento --> può essere dovuto alla mancata sintesi di tutti i domini proteici, alla presenza di grandi quantità di macromolecole, o alla preseza di domini idrofobici tendenti ad interagire tra loro (se presenti su proteine diverse possono indurre aggregazione)
Instabilità Proteica --> si ha in caso di denaturazioni o modificazioni spontanee (glicosilazione, ossidazione ecc..), in seguito ad esposizione a tossici (radicali liberi dell’O2, metalli pesanti, antibiotici ecc..) oppure può essere conseguenza di mutazioni che causano assunzione di una conformazione anomala (funzionale, ma instabile appunto).
Esistono però meccanismi cellulari capaci di indurre, o ripristinare, il giusto ripiegamento proteico, evitare fenomeni di aggregazione e degradere proteine alteratesi irreversibilmente. Questi meccanismi si basano sull’attività di Heat Shock Proteins di diverso peso molecolare: Hsp100 (100kDa), Hsp90 (90kDa), Hsp70 (70kDa), Hsp60 (60kDa), Hsp40 (40kDa), sHsp (small --> 12-40kDa) e ubiquitina. In base al meccanismo d’azionen possiamo distiguere le Hsp in 4 gruppi:
Chaperonine --> facilitano il ripiegamento di proteine nascenti e si legano ai substrati che non hanno una conformazione corretta evitandone l’aggregazione e la precipitazione. Sono formate da più subunità di Hsp60 organizzate in due anelli delimitanti una cavità centrale. Le chaperonine di gruppo 1 necessitano della presenza di una co-chaperonina, per il loro funzionamento, mentre le chaperonine di gruppo 2, oltre a delimitare una cavità centrale più grande, presentano una protrusione elicoidale che svolge la funzione delle co-chaperonine. Le chaperonine sequestra le catene non ripiegate all’interno di un ambiente protetto e, solo una volta raggiunta la giusta conformazione, le catene ripiegate verranno rilasciate.
Chaperon --> Hsp100, 90, 70 e 40 legano le catene polipeptidiche nascenti ed impediscono l’interazione tra i residui idrofobici fintanto che la catena non assume la conformazione corretta. Agiscono singolarmente, anche se possono coperare tra loro (Hsp40 funge da co-chaperon per Hsp70), con meccanismo ATP-dipendente.
Small-Hsp --> ha differenza delle chaperon, con le quali possono cooperare, hanno meccanismo d’azione ATP-indipendente. In condizioni di stress, si legano alle porzioni idrofobiche dei polipeptidi alterati, impedendone l’aggregazione, fino a quando non si ripristinano le condizioni favorevoli al ripiegamento.
Ubiquitina --> infine questa proteina si associa alle proteine alterate in maniera irreversibile favorendone il riconoscimento, e la degradazione, da parte del proteosoma.
Le Hsp possono essere costitutive oppure venire sintetizzate all’occorrenza: in caso di stress si determina la fosforilazione di specifi fattori di crescita, HSF, che polimerizzano formando trimeri. Questi sono capaci di penetrare nel nucleo ed interagire con specifiche sequenze di DNA (HSE – elements) inducendo la sintesi di Hsp. L’eccessiva sintesi di Hsp viene evitata attraverso un feedback negativo che le Hsp stesse svolgono sulla fosforilazione dei HSF.
Alterazioni genetiche delle Heat Shock Proteins possono portare a patologie umane che in genere colpiscono molti organi ed apparati contemporaneamente. L’errato ripiegamento delle proteine è alla base di molte patologie umane, definite malattie da misfolding, che possiamo dividere in due gruppi:
1) malattia causata dalla perdita o degradazione della proteina, o dall’errato trasporto intracellulare (misfolding --> carenza di proteina)
2) malattie causate dall’accumolo, intra- od extra-cellulare, di proteine aggregate (misfolding --> aggregazione proteica)
