Telomero
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Il telomero è la regione terminale del cromosoma, da cui deriva il nome stesso, composta di DNA altamente ripetuto, che non codifica per alcun prodotto proteico. Ha un ruolo determinante nell'evitare la perdita di informazioni durante la duplicazione dei cromosomi. La DNA polimerasi, infatti, non è in grado di replicare il cromosoma fino alla sua terminazione; se non ci fossero i telomeri, che quindi vengono accorciati ad ogni replicazione, la replicazione del DNA comporterebbe in ogni occasione una significativa perdita di informazione genetica. Vi sono evidenze che questo progressivo accorciamento dei telomeri sia associato all'invecchiamento della cellula e dell'intero organismo.
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[modifica] Natura e funzione dei telomeri
Il telomero è composto da sequenze ripetute di DNA e da alcune proteine ed ha la funzione di proteggere le terminazioni dei cromosomi. Ciò impedisce da una parte la degradazione progressiva con rischio di perdita di informazione, dall'altra che tale regione, non presentando una corretta struttura a doppia elica, sia processata come estremità di filamento spezzato, con il rischio di fusione tra due regioni telomeriche di cromosomi diversi.
I telomeri sono estesi dall'enzima telomerasi, che rappresenta una classe di retrotrascrittasi specializzate, presenti in numerosi organismi (tra cui l'uomo), ma non in tutti (e soprattutto non in tutte le fasi dello sviluppo). In particolare, nell'uomo le telomerasi (così come nella maggior parte degli eucarioti multicellulari) sono attive solo nelle cellule della linea germinale: ciò significa che, ad ogni replicazione, i telomeri umani si accorciano di un certo numero di paia di basi.
Esistone teorie che associano il continuo accorciarsi dei telomeri con la senescenza delle cellule della linea somatica e con la prevenzione del cancro. Questo perché i telomeri agirebbero come una sorta di orologio biologico, legato cioè ad un numero massimo di mitosi (e di replicazioni del DNA), al termine del quale la cellula sarebbe troppo vecchia per essere mantenuta in vita e prenderebbe la via dell'apoptosi. Per garantire un efficace ricambio cellulare, in ogni caso, in molti tessuti dell'organismo sono presenti cellule staminali, che mantengono la corretta lunghezza dei telomeri attraverso la presenza di telomerasi attive.
Il meccanismo molecolare attraverso cui i telomeri troppo corti possono portare alla morte cellulare sembra essere legato alla perdita del loro corretto ripiegamento naturale (evento legato ad una loro dimensione troppo ristretta). Secondo alcune teorie comunemente accettate, la cellula è infatti in grado di riconoscere questo diverso ripiegamento come danno al DNA, avviando il pathway dell'apoptosi sulla base dell'attività di molecole come p53. Tale processo di morte cellulare può anche essere avviato da una fusione tra cromosomi.
Nell'uomo, la sequenza ripetuta nei telomeri è composta di sei nucleotidi TTAGGG, ripetuti per una lunghezza che va da 3 a 20 kilobasi. Sono presenti 100-300 kilobasi addizionali di ripetizioni telomero-associate, che si dispongono tra il telomero ed il resto del cromosoma. La sequenza telomerica varia da specie a specie (si veda il paragrafo sulle sequenze telomeriche), ma generalmente è ricca in GC.
Nella maggior parte dei procarioti, i cromosomi sono circolari: ciò significa che non presentano alcun tipo di telomero. Una piccola parte dei cromosomi batterici, tuttavia, sono lineari e possiedono regioni telomeriche, che sono comunque molto differenti da quelle eucariotiche, sia a livello di struttura che di funzione. É questo il caso di Streptomyces e Borrelia.
[modifica] Accorciamento dei telomeri
I telomeri si accorciano a causa del meccanismo di replicazione del filamento lagging del DNA. Dal momento che la replicazione del DNA non ha inizio dalle estremità ma da varie regioni più centrali di ogni cromosoma e che tutte le DNA polimerasi polimerizzano in direzione 5'->3' (spostandosi in direzione 3'->5'), infatti, il DNA in replicazione presenta un filamento leading ed uno lagging.
Sul filamento leading, la DNA polimerasi può produrre un filamento complementare senza ostacoli, perché procede da 3' a 5'. Al contrario, c'è un problema riguardo al senso 5'->3' che l'enzima dovrebbe prendere sul lagging. Per risolvere questo problema, piccole sequenze di RNA legano tale filamento e agiscono come primer, favorendo l'attacco della DNA polimerasi e l'avvio della polimerizzazione. Questo processo genera la formazione dei frammenti di Okazaki.
I frammenti di Okazaki sono processati infine dalla DNA polimerasi, che sostituisce l'RNA dei primers con DNA, e dalla DNA ligasi, che forma il legame fosfodiesterico tra frammenti consecutivi. Questo accade presso tutti i siti del filamento lagging, ma non dove si appaia l'ultimo primer di RNA. In questa regione, infatti, l'RNA viene distrutto da RNAsi, ma non c'è alcuna sostituzione con DNA. Questo genera un continuo processo di accorciamento di queste regioni, che si trovano appunto presso i telomeri.
[modifica] Estensione dei telomeri e cancro
La presenza di un limite al numero di divisioni cellulari, dovuto all'accorciamento dei telomeri, fu individuato per la prima volta da Leonard Hayflick. Tali osservazioni lo portarono ad ipotizzare un ben preciso numero massimo di mitosi, che fu appunto definito limite di Hayflick.
La correlazione tra senescenza e numero di Hayflick, in ogni caso, fu provata solo nel 1998, quando la Geron Corporation mise a punto tecniche in grado di estendere i telomeri, che comportavano un notevole rallentamento della senescenza delle cellule. Numerosi sostenitori delle tecnologie per l'allungamento della durata della vita, infatti, hanno da tempo focalizzato la loro attenzione sul ruolo dei telomeri e sulle possibilità di allungarli. Ciò sarebbe in linea di principio possibile attraverso l'induzione delle telomerasi temporaneamente (per via farmacologica) o permanentemente (attraverso la gene therapy). Tali approcci, in ogni caso, non sono stati confermati da studi indipendenti sull'uomo, sebbene nel 2006 la Geron corporation abbia annunciato lo sviluppo di due possibili farmaci in grado di attivare la telomerasi [1].
Nel 2003 i ricercatori hanno individuato per la prima volta un organismo i cui telomeri si estendono in maniera via via maggiore con l'invecchiamento dell'organismo. Tale organismo è l'uccello delle tempeste codaforcuta (Oceanodroma leucorhoa), che in effetti può vivere molto a lungo.
Anche uno studio condotto sul verme nematode Caenorhabditis elegans ha indica che l'estensione dei telomeri può allungare la vita. Sono infatti stati realizzati due gruppi di vermi, aventi come unica differenza la lunghezza dei telomeri. Il verme con i telomeri più lunghi ha mostrato, in media, una aspettativa di vita superiore del 20% a quello con telomeri non modificati. Un effetto collaterale mostrato da questo approccio in C.elegans è l'incrementata resistenza al calore: le ragioni che spiegano tale aspetto non sono chiare (Joeng, et al., 2004).
Le principali perplessità della comunità scientifica riguardo a questo tipo di approccio, comunque, riguardano l'eventuale rischio cancerogeno che tali farmaci potrebbero comportare: l'allungamento della vita di ogni cellula, infatti, è intrinsecamente correlato ad un aumento della vulnerabilità al cancro (Weinstein and Ciszek, 2002).
D'altra parte, il mantenimento della lunghezza dei telomeri è un segno distintivo di molti tipi di cancro nei mammiferi. Nell'uomo, ad esempio, numerosi tumori sono in grado di aumentare l'attività della telomerasi, ottenendo una capacità di replicazione pressoché infinita. Altri tipi di carcinoma, invece, sono in grado di avviare pathway alternativi di allungamento dei telomeri (noti come ALT, dall'inglese alternative lengthening of telomeres), che coinvolgono il trasferimento di ripetizioni telomeriche in tandem tra cromatidi fratelli. Il meccanismo di attivazione di ALT, in ogni caso, non è ancora molto ben definito.
Tecniche sicure di estensione dei telomeri, in ogni caso, sono e saranno utili soprattutto nel campo dell'ingegneria tissutale, dal momento che permetterebbero di produrre grandi quantità di cellule sane e non cancerogene da utilizzare per sostituzioni di tessuti danneggiati (ad esempio tessuto cutaneo in seguito ad ustioni).
[modifica] Sequenze telomeriche
| Tipo di organismo | Nome scientifico | Ripetizione telomerica (direzione 5' -> 3') |
| Vertebrati | Homo sapiens, Mus musculus, Xenopus laevis | TTAGGG |
| Funghi | Neurospora crassa, Physarum, Didymium | TTAGGG |
| Protisti | Dictyostelium discoideum | AG(1-8) |
| Kinetoplastea (protozoi) | Trypanosoma, Crithidia | TTAGGG |
| protozoi ciliati | Tetrahymena, Glaucoma | TTGGGG |
| Paramecium | TTGGG(T/G) | |
| Oxytricha, Stylonychia, Euplotes | TTTTGGGG | |
| Apicomplexa | Plasmodium | TTAGGG(T/C) |
| Piante superiori | Arabidopsis thaliana | TTTAGGG |
| Alghe verdi | Chlamydomonas | TTTTAGGG |
| Insetti | Bombyx mori | TTAGG |
| Anellidi | Ascaris lumbricoides | TTAGGC |
| Lieviti a scissione binaria | Schizosaccharomyces pombe | TTAC(A)(C)G(1-8) |
| Lieviti gemmanti | Saccharomyces cerevisiae | TGTGGGTGTGGTG (da stampo RNA) o G(2-3)(TG)(1-6)T (sequenza consenso) |
| Candida glabrata | GGGGTCTGGGTGCTG | |
| Candida albicans | GGTGTACGGATGTCTAACTTCTT | |
| Candida tropicalis | GGTGTA[C/A]GGATGTCACGATCATT | |
| Candida maltosa | GGTGTACGGATGCAGACTCGCTT | |
| Candida guillermondii | GGTGTAC | |
| Candida pseudotropicalis | GGTGTACGGATTTGATTAGTTATGT | |
| Kluyveromyces lactis | GGTGTACGGATTTGATTAGGTATGT |
[modifica] Bibliografia
- (EN) Joeng KS, Song EJ, Lee KJ, Lee J, Long lifespan in worms with long telomeric DNA
- (EN) Weinstein B, Ciszek D, The Reserve Capacity Hypothesis
- (EN) Yu-Sheng Cong, Woodring E. Wright, and Jerry W. Shay; Human Telomerase and Its Regulation
- (EN) Susan Bassham, Aaron Beam, and Janis Shampay; Telomere Variation in Xenopus laevis'
- (EN) N Crumet, RL Carlson, SB Drutman, and Janis Shampay; A truncated acidic domain in Xenopus TRF1
