Digitalici

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Fra i farmaci cardiocinetici, detti anche cardiotonici o cardenolidi, spiccano alcune sostanze estratte dai fiori, della digitale, nome comune di diverse piante del genere Digitalis la più importante delle quali è la Digitalis purpurea; meno importanti la Digitalis alba e la D. lanata.

I derivati attivi sono principalmente due: la digossina e la digitossina.

Le complesse molecole di questo gruppo di sostanze sono caratterizzate da una parte “attiva” rappresentata da una struttura fenantrenica e steroidea (un ciclopentanoperidrofenantrene), cui è legato ad una estremità un anello lattonico ed all'altra, in posizione 3, una sequenza di zuccheri (digitossosio); è per la presenza di questi zucchero che queste molecole sono dette glicosidi cardioattivi.

La molecola è discretamente lipofila, e la perdita dell'ossidrile in posizione 12 la rende ancora più lipofila e meno idrofila: da ciò deriva che la cinetica della digossina e del derivato deidrossilato digitossina differiscano, almeno per tempo di emivita e capacità di legarsi con legame stabile ai tessuti, ossia alle cellule muscolari (in particolare cardiache).

Come meccanismo d'azione, si deve tener conto del fatto che tali derivati sono veleni cellulari: la loro azione farmacologica deriva da ciò, ma ovviamente questo determina anche una intrinseca pericolosità nell'impiego di tali sostanze. I digitalici hanno dunque un'efficacia altissima, ma sono dotati di una tossicità alta e prolungata nel tempo, che solo recentemente si è potuta revertire con l'impiego di farmaci ad azione antidotica, che si opponessero ad eventuali azioni tossiche in caso di iperdosaggio.

Indice 1 Meccanismo d'azione dei digitalici 2 Azioni dei digitalici 3 Terapia con i digitalici. 4 Effetti tossici della terapia con digitalici.

[modifica] Meccanismo d'azione dei digitalici

Il meccanismo d'azione, identico per digossina e digitossina, è conseguente al legame relativamente stabile della posizione 10 e della posizione 18 con una frazione precisa della Na+/K+ ATPasi, enzima della membrana delle cellule muscolari, in particolare cardiache. Questo legame determina il blocco del meccanismo di pompa: si crea pertanto una estrema difficoltà nell'uscita del sodio e nell'ingresso del potassio, ed una medesima difficoltà anche nel processo inverso, ossia nell'ingresso del sodio e la fuoriuscita del potassio.

Sulla base di questo meccanismo, si innesca tutta una serie di fenomeni che è stato possibile chiarire (anche se forse non del tutto) solo recentemente, nella prima metà degli anni Novanta.

Un fenomeno interessante, che spiega il meccanismo d'azione dei digitalici, è che il blocco della Na+/K+ ATPasi innesca, con alcuni elementi funzionali paradossali, una facilitazione dell'ingresso di Calcio nel citoplasma.

Prima di tutto, viene facilitato, con un fenomeno di membrana, il passaggio del calcio dall'ambiente extracellulare all'interno della cellula attraverso i canali L; nella cellula la sua concentrazione aumenta e sarà così favorito il legame con la calmodulina, e la sua attivazione; la sua stessa presenza induce la liberazione di una ulteriore quantità di calcio dal reticolo sarcoplasmatico: si viene quindi a costituire una fase transitoria ma prolungata di aumento del calcio citoplasmatico abbastanza notevole.

È importante notare che il fenomeno di membrana per cui si ha il passaggio di calcio attraverso la membrana cellulare attraverso i canali L è anch'esso abbastanza prolungato: questo è un paradosso, poiché ad un certo punto dovrebbe crearsi un equilibrio tra il calcio intracellulare ed il calcio extracellulare, cosicché quando il calcio intracellulare è in eccesso dovrebbe essere accumulato nel reticolo sarcoplasmatico; qui invece il calcio “libero” proviene sia dall'esterno sia dal reticolo sarcoplasmatico.

Proprio grazie a questa aumentata concentrazione, il calcio va ad interagire sui meccanismi di accoppiamento eccito-contrattile dell'actina e della miosina, aumentando così la forza di contrazione con cui avviene l'attivazione delle due molecole: tale aumento della forza moltiplicato per il numero delle cellule cardiache determina un generale aumento della forza di contrazione della muscolatura cardiaca: aumenta l'inotropismo.

Tutto questo avviene senza consumo di energia: non vi è necessità di un aumentato apporto di ossigeno, che nelle condizioni di scompenso determinerebbe un aggravamento della situazione.

Quanto più lavoro compie il cuore, tanto più ossigeno richiederà: dovrebbero dunque essere associati dei farmaci che migliorino la ossigenazione del cuore, per esempio farmaci vasodilatatori coronarici, come il sodio nitroprussiato o la nitroglicerina; questi hanno però l'inconveniente di essere potentemente ipotensivi, e quindi almeno in fase iniziale potrebbero far precipitare una situazione che è già estremamente precaria. È dunque molto importante che questa azione di aumento della forza di contrazione non richieda scambi energetici significativi.

[modifica] Azioni dei digitalici

La digossina ha dunque un'azione inotropa positiva, ma purtroppo agisce in modo negativo sulla eccitabilità cardiaca; ricordando sempre che i digitalici sono veleni cellulari, si deve tener presente che agiscono in maniera negativa sia a livello del nodo del seno atriale sia a livello del nodo atrio-ventricolare: a questo livello allungano la fase di ripolarizzazione e determinano così una sorta di ritardo nella fase di depolarizzazione: si ha così un caratteristico allungamento del tratto P-Q o P-R.

Questo elemento costituisce già un problema, poiché a determinate dosi terapeutiche di digitalici (ovviamente già di intossicazione) si può determinare una bradicardia, anche notevolmente importante.

Un altro inconveniente è quello di intervenire anche sul fascio di His, e dunque sulla conduzione dell'impulso: si rallenta la conduzione dell'impulso di depolarizzazione (anche attraverso una riduzione dell'eccitabilità).

Pertanto, gli effetti dei digitalici saranno di tipo inotropo positivo, però purtroppo intervengono anche sulla formazione dell'impulso (batmotropi negativi), sulla sua conduzione (dromotropi negativi), e quindi anche sulla frequenza (cronotropi negativi).

È proprio in questa ambivalenza che si sviluppano sia l'azione terapeutica sia gli eventi tossici, che possono essere conseguenti ad un iperdosaggio di questo tipo di sostanze.

La caratteristica azione negativa dei digitalici si può osservare anche a livello elettrocardiografico: l'ECG assume un aspetto inequivocabile, se si sa che il paziente sta assumendo dei digitalici. È infatti molto importante il reperto anamnestico di assunzione di tali farmaci, perché l'ECG potrebbe, specialmente nelle derivazioni laterali V3 e V4, assumere delle connotazioni francamente patologiche: prima di tutto, l'allungamento del tratto P-Q, e talvolta anche allargamento del tratto R-S fino ad arrivare a T, ed è abbastanza caratteristico lo slivellamento con inversione dell'onda T; quindi questo quadro potrebbe avere il significato patognomonico allarmante di un evento ischemico precedente o addirittura in corso di insufficienza cardiaca, e pertanto si potrebbe individuare nell'evento ischemico la causa dello scompenso, mentre invece questi elementi di confondimento della diagnosi sono determinati dal farmaco (infatti, non tutti gli scompensi sono determinati da un evento ischemico cardiaco, anche se lo sono con incidenza relativamente frequente).

Altra peculiarità di questi farmaci è la capacità di interferire contemporaneamente sul sistema parasimpatico, attraverso una attivazione della componente vagale, e sul sistema simpatico.

I digitalici hanno un'azione di stimolo nei confronti del parasimpatico: aumentano quindi la stimolazione vagale, che riveste fisiologicamente un'azione di tipo negativo sulla eccitabilità, sulla conduzione e sulla frequenza; questi effetti possono dunque andare ad interagire sul meccanismo d'azione dei digitalici stessi, che abbiamo visto intervenire su batmotropismo, cronotropismo e dromotropismo.

Ma, quasi a bilanciare questa azione negativa, è stimolato anche il sistema simpatico: infatti sistema parasimpatico e sistema ortosimpatico giocano meccanismi di compensazione, per cui l'attivazione dell'uno comporta conseguentemente una risposta dell'altro; in questo caso, la stimolazione vagale determina un aumento della liberazione di catecolamine che vanno ad agire principalmente a livello coronarico, e che quindi possono controbilanciare: da una parte inducono in fase iniziale una vasodilatazione – e questa è una azione che potrebbe essere addirittura positiva – ma dall'altra parte generano effetti sull'eccitabilità cardiaca, agendo in maniera aspecifica sia sugli alfa che sui beta recettori, e quindi determinando un aumento della frequenza accompagnato da aumento della forza di contrazione; è importante notare che l'aumento di frequenza richiede un discreto dispendio di energia: da questo punto di vista viene così già in parte annullato il grande vantaggio di aver impiegato un digitalico, che determina un aumento della forza di contrazione perché non c'è consumo di energia, consumo che però nelle conseguenze potrebbe derivare.

[modifica] Terapia con i digitalici.

Identificare il range terapeutico dei digitalici è pertanto molto importante: anche tenendo conto che la digossina ha un tempo di emivita notevolmente elevato, tra le 24 e le 36 ore, è necessario utilizzarla a concentrazioni estremamente basse.

Si deve sempre considerare che l'azione dei digitalici non è immediata, poiché si tratta di una “intossicazione” lenta delle cellule del miocardio: in realtà però esistono numerosi protocolli di terapia.

Per esempio, esiste anche una digitalizzazione rapida, che permette di raggiungere alti livelli di digitale circolante nel minor tempo possibile, utile quando si renda necessario raggiungere molto rapidamente, nell'arco delle 24-48 ore, tale livello di intossicazione: una dose adeguata, già elevata, utile nella digitalizzazione rapida, è la somministrazione di ~ 500 μg (μg, non certo mg!).

A regimi posologici le somministrazioni di digitalici possono andare dai 62,5 μg ai 250 μg /die.

A seconda dei vari preparati vengono preferiti diversi tipi di forme farmaceutiche: tra le più utilizzate ad esempio sono le gocce di Lanoxin®, uno dei prodotti più diffusi di digossina; questa forma farmaceutica, le gocce, è stata scelta come ottimale poiché dovrebbe permettere un buon dosaggio del farmaco (recentemente l'azienda che produce il Lanoxin® è stata incriminata e condannata perché per un certo periodo si è fornita di dosatori imprecisi, determinando così alcuni casi di gravissima tossicità, anche con esito letale).

[modifica] Effetti tossici della terapia con digitalici.

Proprio la sua tossicità è una delle ragioni per cui questo farmaco veniva assunto da persone con alcune patologie, soprattutto di tipo depressivo, a scopo suicidiario.

Ma anche in caso di iperdosaggi accidentali, fino a poco tempo fa, l'esito era spesso infausto, nonostante i tentativi di salvare la persona mediante le procedure di lavaggio del sangue. Oggi invece le cose sono leggermente migliorate, se ci si rende conto in tempo relativamente breve che c'è stato un iperdosaggio della digitale, poiché da 5-6 anni è stato introdotto in commercio un siero con anticorpi anti digossina, che agisce direttamente sul farmaco, lo complessa e lo inattiva: donde, la definizione di antidoto; questo ha portato ad una migliore gestione dei casi di iperdosaggio sia accidentale in corso di terapia sia usato con intenti suicidi.

Ovviamente la somministrazione dell'antidoto deve essere abbastanza precoce, perché la digitale, una volta fissata ai tessuti, purtroppo ha una permanenza estremamente lunga: la digossina viene eliminata per via renale in forma praticamente non metabolizzata, dopo aver “impregnato” il tessuto muscolare. Un grande tessuto di riserva è rappresentato dalla muscolatura scheletrica, che non risente allo stesso modo dell'azione dei digitalici ma che può legarli e poi rilasciarli nuovamente in circolo in forma attiva per un tempo molto prolungato.

I digitalici hanno effetti tossici molto fastidiosi, anche di discreta intensità.

Prima di tutto hanno effetti a livello dell'apparato digerente, ove vi è anche una componente di tipo nervoso.

Nella struttura dei digitalici è rappresentata anche una struttura steroidea, che può dar luogo a derivati idrossilati in posizione 3 e 4 oppure 2 e 3: questa parte della molecola ricorda ora le molecole di alcune catecolamine, in particolare della dopamina. La dopamina, se raggiunge determinate strutture come la Chemoreceptor Trigger Zone, determina nausea e vomito: pertanto, tra gli effetti a livello gastroenterico caratteristici dell'azione della digitale vi è un intenso senso di nausea, una alterazione della percezione degli odori e del senso del gusto, che può arrivare sino al vomito.

Accanto a questi effetti ve ne sono altri a livello oculare (la visione può diventare confusa, si può provare una particolare suscettibilità, fastidio per la luce), ed a carico del Sistema Nervoso Centrale (incubi, senso di confusione, cefalea, senso di fastidio, ...).

Quando non erano disponibili i radioimmunoessay, si dovevano attendere proprio gli effetti secondari e tossici per la sicurezza di esser giunti alla dose efficace di digitalizzazione, deducendone dunque i livelli ematici (per questo motivo i digitalici non sono mai stati molto “simpatici”).

Insomma, due grandi progressi sono stati la messa a punto di un antidoto (e quindi un antisiero che leghi il farmaco e ne annulli l'attività) e la possibilità di poter valutare la digossinemia (la concentrazione ematica di digossina) attraverso radioimmunoessay: considerando che il volume di distribuzione della digossina è grandissimo, e che la sua concentrazione nel plasma rappresenta principalmente la digossina nella sua fase di eliminazione, si comprende la necessità di mantenerne i livelli plasmatici relativamente bassi: la digossinemia deve essere mantenuta attorno a 1-2 ng/ml (non μg, né mg!).

Qui sono ricordate in maniera schematica le azioni della digitale sulla funzione elettrica cardiaca:

Parametro	Tessuto
	Muscolatura atriale	Nodo AV	Sist. Purkinje, ventricoli
Periodo refrattario	↓ (p)	↑ (p)	↓ (d)
Velocità di conduzione	↑ (p)	↓ (p)	trascurabile '
Automaticità	↑ (d)	↑ (d)	↑ (d)
ECG (in assenza di aritmie)	trascurabile '	↑ intervallo PR	↓ intervallo QT, inversione onda T; sottoslivellamento ST

((p) = azione parasimpaticomimetica; (d)= azione diretta di membrana)

Questa scomposizione delle capacità che intervengono sull'eccitabilità comporta quello che è l'evento più grave di tossicità dei digitalici: può insorgere una grave bradicardia, e se per di più tale bradicardia si assomma ad una preesistente bradicardia per alterata funzione del nodo del seno atriale e del nodo atrioventricolare può condurre addirittura all'arresto cardiaco; inoltre, si può determinare una scomposizione tra la funzione pacemaker e la automaticità della eccitabilità delle fibrocellule muscolari, in particolare a livello ventricolare: tenuto conto che proprio per queste azioni la digitale può essere utilizzata anche come antiaritmico, nelle aritmie ventricolari (tranne che nella cosiddetta tachicardia parossistica) è particolarmente consistente il rischio che possa determinare la comparsa di foci ectopici a livello ventricolare e determinare fibrillazione e flutter ventricolare , causa di exitus.

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