Razgovor:Jetra

Izvor: Wikipedija

Predloženo je da se ovaj članak podijeli na više članaka. (Rasprava)

Funkcija jetre

Jetra je parenhimatozni organ smješten na desnoj strani abdominalne šupljine. Jetra odraslog čovjeka teži oko 1200-1600 g, a sastoji se od 2 režnja, lobusa, od kojih je desni oko 6 puta veći od lijevog. Desni režanj je gornjom granicom u visini petog rebra, a donji rub je na desnoj strani ispod prsnog koša. Lijevi režanj ide koso i svojim vrhom dotiče lijevu stanu dijafragme.

Jetra je ovijena vezivnom ovojnicom, capsula fibrosa perivascularis, čiji traci ulaze u dubinu. Kroz jetrena vrata na donjem rubu, između desnog i lijevog režnja, ulaze grane jetrene arterije i portalne vene. Jetra, naime, posjeduje dvostruki cirkulacijski sistem. Oko 80% krvi ulazi u jetru portalnim krvotokom kroz venu porte, a oko 20 % kroz arteriju hepatiku. Hepatičnom arterijom jetra dobiva hranu i kisik, a portalnim krvotokom dospijevaju u jetru većinom sastojci koji se tu metaboliziraju. Ogranci portalne vene ulaze u prostore između lobula i dalje se granaju u kapilare koje zrakasto ulaze u lobule i formiraju kapilarnu mrežu. Te kapilare anastomoziraju sa ograncima jetrene arterije. Iz venoznih kapilara krv odlazi u centralnu venu koja prolazi sredinom lobula, a odatle u sabirne vene, i na kraju u 4-5 hepatalnih vena koje na gornjoj strani jetre ulaze u donju šuplju venu, vena cava inferior. Jetra je na taj nači bogato opskrbljena krvlju, optok iznosi oko 1, 5 l u minuti. Osim toga, u jetri je i mreža limfni žila kojom intersticijsaka tekućina i limfa dospijevaju iz jetre u opću cirkulaciju. Iz jetrenih stanica izlaze žučne kapilare, kolangiole, koje također tvore mrežu između redova stanica te izlaze iz lobula formirajući interlobularne kanaliće. Iz tih kanalića teče žuč u veće, ductus hepatici. Ti kanalići su omotani vezivnim tkivom i izlaze iz jetre te se spajaju u 5-6 cm dugi glavni kanal ductus hepaticus communis. Ovaj pak sa izvodnim kanalom žučnog mjehura stvara ductus cheoledochus. Sistemom žučnih kanala izlučuje se žuč i u njoj tvari iz jetre u žučni mjehur. Jetra je sastavljena od velikog broja lobula, funkcionalnih jedinica hexaedričnog oblika. Sredinom lobula prolazi centralna vena i paralelno portalnim djelom grane portalne vene, hepatične arterije, žučni kanali i limfne žile. Portalna vena i jetrena arterija dovode krv koja protječe kroz posebne kapilare, sinusoide, odakle teče u centralnu jetrenu venu. Stanice jetrenog parenhima raspoređene su zrakasto od sredine prema periferiji lobula i dijele sinusoide, kapilare jetrene arterije i portalne vene. Druga vrsta stanica, Kupfferove stanice, raspoređene su uz stjenke kundarnih promjena sinusoida i pripadaju retikuloendotelnom sistemu. Odnos Kupfferovih i parehimatoznih stanica u tkivu jetre je 3:17. Jetra ima vrlo važnu ulogu u nizu metaboličkih, kako kataboličkih tako i anaboličkih procesa, pa se stoga naziva „centralnom laboratorijom“ organizma. U noj se odvija veliki dio metabolizma ugljikohidrata, lipida, proteina i drugih dušikovih tvari. U jetri se također vrši proces detoksikacije, konjugacije i esterifikacije. Metaboličke funkcije vrše se u parenhimatoznim stanicama, hepatocitima, dok su Kupfferove stanice dio retikuloendotelnog sistema i imaju sposobnost fagocitiranja. Danas je već poznato i koje subcelularne frakcije vrše poejdine od navedenih funkcija.

Mitohondriji sadrže enzime potrebne u metaboličkim reakcijama ugljikohidrata, proteina i lipida. U njima se odvijaju procesi oksidativne fosforilacije i stvaranja energetskih bogati spojeva ATP. Ribosomi sadrže ribonukleinsku kiselinu RNA i tu se vrši proces sinteze proteina i proces konjugacije. U grubim i glatkim membranama endoplazmatskog retikuluma i ribosomima aktiviraju se amino kiseline za sintezu proteina, vrši se sinteza holesterola, konjugacija bilirubina i detoksikacija lijekova i drugih organizmu stranih tvari, dok se transport i sekrecija bilirubina pripisuje golđijevom aparatu. Lizosomi sadrže razne enzime, npr. kisele hidrolaze, proteaze, a neki od njih sudjeluju u metabolizmu žučnih boja, željeza i bakra. Do tih se saznanja došlo na temelju proučavanja pojedinih supcelularnih frakcija dobivenih frakcionim centrifugiranjem. Na taj se način mogu razdvojiti citoplazma, ribosomi, jezgre, mitohondrinj i lizosomi. Takvo frakcijoniranje izvodi se pomoću ultracentrifuge, centrifugirane na raznim brzinama.

PROMJENE AKTIVNOSTI ENZIMA U BOLESTIMA HEPATOBILIJARNOG TRAKTA

Određivanje aktivnosti raznih enzima u krvnom serumu ima u bolestima jetre i žučnih vodova vrlo veliku dijagnostičku vrijednost. Posljednjih 30 godina, razvojem kliničke enzimologije, mnogo su se povećale mogućnosti ispitivanja hepatobilijarnog trkta i poboljšala diferencijalna dijagnostika tih bolesti. Dok su se prije labaratorijskim testovima mogli uglavnom registrovati samo funkcionalni poremećaji, a koji se katkad javljaju dosta kasno, u svakom slučaju tek nakon lezije tkiva, enzimski testovi većinom ukazuju na anatomske promjene, dakle već na samu leziju. Na propusnost i integritet jetrenih stanica ukazuju aktivnosti nekih enzima što pri procesima koji uzrokuju promjene propusnosti staničnih membrana ili nekrozu stanica prelaze iz oštećenih stanica u cirkulaciju, pa se time povećavaju aktivnosti tih enzima u serumu ili plazmi. Na osnovi enzimske slike može se zato upoznati priroda i intenzitet patološkog procesa. Enzimi hepatobilijarnog trakta mogu se svrstati u 3 grupe: 1. Enzimi koji se sintetiziraju u jetri – i luče u krvnu cirkulaciju stvaraju se u stanicama jetrenog parenhima i seceniraju u krv, u kojoj obavljaju svoju fiziološku funkciju. U ovu grupi ubrajaju se: koagulacijski faktori i kolinesteraza. Smanjena aktivnost kolinesteraze obično se nalazi kod hroničnih bolesnika jetre kad jetra postane funkcionalno insuficijentna. 2. Indikatorski enzimi – nazivamo enzime koji prilikom oštećenja stanica izlaze u krv te upozoravaju da postoji lezija zbog koje je omogućen prelazak sadržaja oštećenih stanica u krv. Tu spada relativno mnogo enzima: AST, ALT, LDH, SDH, GLDH, ICDH, GGT, aldolaze, alkalne fosfataze i td. Bitni su za enzimsku sliku jetre. Neki od ovih enzima najviše rastu u akutnom hepatitisu. 3. Enzimi lokalizirani u epitelu žučnih vodova – ima dosta GGT, LAP i alkalne fosfataze. Prilikom opstrukcije žučnih puteva, usljed lezije epitela enzimi prelaze u serum gdje se onda nalazi povećana aktivnost. U bolestima hepatobilijarnog trakta, ovisno o kojoj bolestise radi, dolazi do promjena aktivnosti mnogih enzima, kao: aminotransferaza, aldolaze, laktat-dehidrogenaze, sorbit-dehidrogenaze, glutamat-dehidrogenaze, ceruloplazmina, leucin-aminopeptidaze, y glutamiltreansferaze, alkalne fosfataze, 5-nukleotidaze, izocitrat-dehidrogenaze, malat-dehidrogenaze, glukoza 6 fosfat-dehidrogenaze (ulazi u proces glikolize, a nastao glukogenolizom izravno iz glukoze), ornitin-karbamiltransferaza, guanaze i td.

Kliničko značenje. U infektivnom hepatitisu znatno je povećana aktivnost indikatorskih enzima u serumu. Ti enzimi, zbog promjene propusnosti stanične membrane i oštećenja tkiva uzrokovanih upalnim procesom, prelaze u većim količinima iz stanica u krvnu cirkulaciju, što izaziva porast njihove aktivnosti u krvnom serumu. Najviše raste aktivnost serumskih aminotransferaza, AST-a do 50, a ALT-a i do 100 puta više od granice referentnih vrijednosti. Pri tome je karakteristično da je aktivnost ALT-a veća od aktivnosti ACT-a, tj. nalazi se inverzija koeficijenta ACT/ALT, tzv. DeRitisovog koeficijenta, pa je ovaj u infektivnom hepatitisu manji od 1, i u prosjeku iznosi oko 0,63. Aktivnost ostalih indikatorskih enzima u serumu također je povišena, ali ne toliko kao aminotransferaza. Aktivnost aldolaze i glutamat-dehidrogenaze mogu porasti 10-15 puta iznad granice referentnih vrijednosti, a laktat-dehidrogenaze i y-glutamiltransferaze nešto manje. Aktivnost sorbit-dehidrogenaze, enzima karakterističnog za jetru, može u serumu porasti i do 70 puta iznad normale. Za prognozu i ocjenu težine bolesti značajan je upravo intenzitet porasta aktivnosti SDH i GLDH.

U teškim slučajevima bolesti aktivnosti tih enzima u serumu vrlo su velike, GLDH je veća od 20 U/L, a SDH od 50 U/L. Kako lezija stanica predhodi slabljenju funkcije jetre, to i porast aktivnosti enzima, osobito aminotransferaza, počinje prije nego što se pojave patološki ispadi «klasičnih» testova, npr. porast koncentracije bilirubina u serumu, promjena odnosa proteinskih frakcija koje se očituju u elferogramu i flokulacionim testovima i dr. Tako aktivnost aminotransferaza u serumu počinje rasti i do 3 tjedna prije ostalih labaratorijskih pokazatelja, a to je važno za ranu dijagnozu akutnog hepatitisa. Aktivnosti enzima koji se nalaze u epitelu žučnih puteva ili se izlučuju putem žuči, kao alkoholne fosfataze ili LAP-a u akutnom hepatitisu, malo se povisuju, 2-3 puta, a ponekad se, iako rjeđe, nalaze i normalne aktivnosti, npr. alkalne fosfataze. Aktivnost GGT, budući da se nalazi uglavnom u epitelu žučnih puteva, ali je nešto ima i u jetrenom parenhimu, poraste nešto više, ali rijetko preko 200 U/L. Inače se općenito porast aktivnosti GGT u serumu smatra jednim od najosjetljivijih znakova oštećenja jetre.

Aktivnost kolinesteraze ne pokazuje neke značajnije promjene, tek ukoliko se funkcionalna sposobnost jetre smanji, snizuje se aktivnost kolinesteraze.

Aktivnost enzima u serumu obično su normalne ili granične u perzistirajućem hroničnom hepatitisu. Nešto mogu biti povišene u serumu aktivnosti GGT i ornitin-karbamiltransferaze. Nasuprot tome, u agresivnom kroničnom hepatitisu aktivnosti indikatorskih enzima u serumu rastu slično kao u cirozi jetre. DeRitisov koeficijent AST/ALT obično je iznad 1. Aktivnost GGT je visoka, a naročito u hepatitisu uzrokovanom alkoholom porast aktivnosti GLDH i veći porast aktivnosti ACT-a od ALT-a ukazuju na nekrotične krize. U nekrotskim krizama aktivnosti aminotransferaza, GGT, GLDH, SDH mogu biti vrlo visoke. U hroničnom hepatisu nalazi se oslabljena funkcija jetre, a to uzrokuje često sniženu aktivnost kolinesteraze.

U cirozi jetre povisuju se aktivnosti aminotransferaza do oko 5 puta, i obično AST-a više od ALT-a, a ostalih indikatorskih, enzima, kao aldolaza, LDH, SDH, nešto manje. Aktivnost alkalne fosfataze također se umjereno povisuje. Međutim, za cirozu je karakterističan jači porast aktivnosti GGT i GLDH. Aktivnost GGT je osobito visoka , i od 1000 U/L , nekad i više, u cirozi alkoholičara. Taj porast GGT u cirozi alkoholičara posljedica je toksičnog efekta alkohola na mikrosome i indukcije tog enzima alkoholom. Međutim, u cirozi aktivnosti enzima mogu biti i slabije povišene, nekad čak i normalne, a to ovisi o fazi u kojoj se bolest nalazi. U terminalnoj fazi, kada je funkcionalno aktivno tkivo već reducirano nemaju se više odakle enzimi izlučivati u cirkulaciju, pa se njihove aktivnosti u serumu snizuju. Ali što više funkcija jetre slabi, sve se više snizuje aktivnost serumske kolinesteraze, i to je karakterističan nalaz u cirozi jetre. Enzimski testovi vrlo su korisni za razlikovanje hepatocelularnog i opstruktivnog ikterusa. U opstruktivnoj žutici obično su aktivnosti aminotranferaza i ostalih indikatorskih enzima umjereno povišene u serumu, uz jači porast aktivnosti alkoholne fosfataze 7a , GGT, LAP i ceruloplazmina. Za razliku od hepatocelularne, u opstruktivnoj žutici obično je DeRitisov koeficijent normalan, tj. aktivnost AST-a je veća od aktivnosti ALT-a. Za diferencijalnu dijagnozu je od važnosti i odnos aminotransferaza i alkalne fosfataze. Dok je ALT/AP u akutnom hepatitisu veći od 25, pa čak i od 50, u opstruktivnoj žutici taj je odnos obično oko 1 ili nešto veći ili manji. Enzimska slika ponekad omogućuje da se opstruktivni ikterus izazvan konkrementima razlikuje od onog izazvanog malignim procesom jer je u ovom posljednjem slučaju obično snižena aktivnost kolinesteraze i jače povišena aktivnost alkalne fosfataze. Ako su već prisutne metastaze, često se nalazi i jači porast aktivnosti aldolaze i LDH. U hepatocelularnom ikterusu s kolostazom slika je miješana, pa nalazimo aktivnost enzima u serumu koja ukazuju i na oštećenja jetre i na kolostazu, tj. uz visoke aktivnosti aminotransferaza i ostalih indikatorskih enzima i relativno visoke aktivnosti alkalne fosfataze, GGT i LAP. Korisne podatke u diferencijalnoj dijagnostici bolesti hepatobilijarnog trakta daje određivanje više enzima i njihovi međusobni odnosi.

STANJE JETRE

ALT-normalna: 8-14 IJ/I Povišene vrijednosti ukazuju na akutno oštećenje jetre, najčešće izazvano terapijom antibioticima, unosom gaziranih pića, sokova … Uzroci povišene vrijednosti su: 1.Virusni hepatitis 2.Toksični hepatitis 3.Šok jetre 4.Infektivna mononukleoza 5.Alkoholni hepatitis 6.Polimiozitis.

AST-normalna: 7-38 IJ/I Povišene vrijednosti ukazuju na značajno oštećenje jetre ili neka druga oboljenja kao što su: 1.Hepatocelularno oštećenje (virusni, toksični, alkoholni hepatitis, šok jetre) 2.Infarkt miokarda 3.Hemoliza in vivo 4.Bolest skeletnih mišića 5.Infarkt pluća 6.Posthepatična bilijarna opstrukcija.

Gama GT-normalna: muškarci 8-40; žene 5-35 IJ/I Povišene vrijednosti se najčešće javljaju kod alkoholičara i znak su oštećenja jetre.

Bilirubin ukupni-normalan: 1,1-18.8 umol/l Povišene vrijednosti se javljaju kod oštećenja jetre i opstrukcije žučnih puteva. Pored toga znak je: 1.Insuficijencije jetre 2.Ekstrahepatična opstrukcije 3.Hemolize 4.Kod novorođenčeta usljed raznih uzroka kao fiziološka hiperbilirubinemije 5.Gilbertove bolest.

Albumini-normalna 35-50 g/L Uzrok povišenih vrijednosti dehidracija. Uzroci sniženih vrijednosti: akutna upala i insuficijencija jetre sa smanjenom sintezom albumina.

Alkalna fosfataza-referentne vrijednosti za -djecu do 1 god. 0,6-1,83

                                                                         -do puberteta 0,42-1,23
                                                                         -gravidne žene 0,42-2,20
                                                                         -odrasli 0,18-0,70 mkat/L.

Uzroci povišenih vrijednosti: 1.Intrahepatalna holestaza 2.Ekstrahepatična holestaza 3.Osteoblatična bolest 4.Tumor koji stvara alkalnu fosfatazu 5.Trudnoća. Uzrok sniženih vrijednosti je hipofosfatemija (rijetko).

Žutica (icterus)

    Povišenje koncentracije bilirubina u krvnom serumu (hiperbilirubinemija) ima za posljedicu pojavu žute boje kože ili žutice. To se prvo zapaža po žutim bjeloočnicama (sklere) i sluznici. Prema uzroku hiperbilirubinemije razlikujemo razne tipove žutice, a diferenciranje žutice jedno je od osnovnih problema u diferencijalnoj dijagnostici bolesti hepatobilijarnog trakta.
    Razlikujemo četiri tipa žutice:

1.) hemolitička žutica, uzrokovana povećanim raspadom eritrocita i razgradnjom hemoglobina, 2.) opstruktivna žutica, uzrokovana zastojem u bilijarnom traktu, 3.) hepatocelularna ili parenhimatozna žutica, uzrokovana poremećajem ekskretorne funkcije jetrenih stanica i 4.) funkcionalna žutica.

Metabolizam i lučenje bilirubina

    Bilirubin nastaje nizom reakcija iz hemoglobina. Hemoglobin se oslobađa prilikom dezintegracije eritrocita u stanicama retikuloendotelnog sistema, prvenstveno u slezeni, koštanoj srži i jetri. Cijepanjem metenskog mosta između prvog i drugog pirolnog prstena otvara se porfirinski prsten i nastaje spoj biliverdin-željezo-globin, koji se naziva još koleglobin ili verdohemoglobin. Reakciju katalizira enzim hemoksigenaza uz kisik i NADPH2. Tada se otcjepljuje željezo i globin, a sam biliverdin reducira u bilirubin djelovanjem enzima biliverdin-reduktaze. Sve te reakcije odvijaju se u retikuloendotelnom sistemu (RES). Iz stanica RES-a bilirubin dospjeva u cirkulaciju te se u krvi veže na albumin i kao takav (prije se nazivao indirektni bilirubin) posebnim aktivnim transportnim sistemom ulazi u jetrene sinusoide i iz njih u stanice jetrenog parenhima. Tu se odvaja albumin, a bilirubin se konjugira u endoplazmatskom retikulumu. Time netopivi bilirubin prelazi u topivi oblik. Ovaj konjugirani bilirubin prije se nazivao direktni bilirubin. Pri spomenutim procesima važan je aktivan transport bilirubina od sinusoida kroz jetrenu stanicu do žučnih kanalića, u čemu igraju ulogu neke supcelularne frakcije, vakuole, lizosomi i Golgijev aparat. Sa žuči bilirubin dospijeva u tanko crijevo, gdje se oslobodi iz glukuronida djelovanjem glukuronidaze i pod utjecajem djelovanja anaerobne crijevne flore reducira u urobilinogen. Urobilinogen se dijelom izlučuje preko debelog crijeva u stolicu, a drugi dio urobilinogena vraća se enterohepatalnom cirkulacijom, portalnim krvotokom u jetru. Iz jetre se ponovo izlučuje u tanko crijevo, a dijelom preki plexusa hemorrhoidalesa u opću cirkulaciju i dospijeva u bubrege i izlučuje kao mokraćni urobilinogen u količini od 0,85 do 6,76 mol (0,5-4 mg) dnevno.

    U hemolitičkoj žutici hemoglobin se razgrađuje u većoj količini u RES-u zbog hemolize eritrocita. Zbog toga se povećava koncentracija bilirubina vezanog za proteine u cirkulaciji. Ako produkcija bilirubina u RES-u poraste trostruko od normalnog, jetra, iako zdrava i funkcionalno sposobna, ne može više svu tu količinu bilirubina primati i dalje metabolizirati, pa dolazi do žutice. Jetra pojačano metabolizira bilirubin i izlučuje ga konjugiranog s glukuronatom u žuč i preko nje u crijevo. Zbog toga raste i fekalni sterkobilinogen, što izaziva tamnu boju stolice. U žuči se također povećava koncentracija bilirubina i to izaziva predispoziciju za stvaranje žučnih kamenaca. Sterkobilinogen se u većoj količini vraća enterohepatičnom cirkulacijom u jetru. Jetra opet ne može svu tu količinu primiti i ponovo izlučiti, pa više žučne boje dospijeva krvotokom u bubrege te se više urobilinogena izlučuje urinom.

U opstruktivnoj žutici stvara se normalno bilirubin u RES-u i dospijeva putem krvi u jetru koja ga normalno konjugira. Međutim, uslijed opstrukcije žučnih puteva (intrahepatalnih ili ekstrahepatalnih) ne može se izlučivati putem žuči u crijevo, pa se vraća u krv i koncentracija mu raste. Kako je to bilirubin koji se u jetri već konjugirao s glukuronatom, koncentracija se povećava na račun konjugiranog bilirubina. Kako se bilirubin ne može izlučivati u crijevo, tu se ne stvara urobilinogen, pa je stolica blijeda, aholična. Nema ni enterohepatične cirkulacije urobilinogena, pa ni urobilinogena u urinu. Međutim, u urinu se pojavljuje bilirubin, jer serum sadrži visoku koncentraciju konjugiranog bilirubina koji pri prolazu krvi kroz bubrege lagano prolazi glomerularni filter.

U hepatocelularnoj ili parenhimatoznoj žutici, unatoč normalnom metabolizmu hemoglobina u RES-u, funkcionalno insuficijentne stanice jetre ne mogu metabolizirati i izlučiti sav nastali bilirubin. Ovaj dospijeva u jetru, prolazi kroz stanice, vraća se natrag u jetrene sinusoide i odatle u cirkulaciju, gdje se zato njegova koncentracija povećava. Iz krvi prelazi i u urin, pa urin ima karakterističnu boju i žutu pjenu. Funkcionalno nesposobne stanice izlučuju i manje bilirubina u žuč i crijevo. Zato je smanjen i fekalni sterkobilinogen i stolica je blijede boje, ali rijetko aholična, osim u vrlo teškom oštećenju jetre. Iz crijeva se sterkobilinogen enterohepatičnom cirkulacijom vraća portalnim krvotokom u jetru, ali kako je ova nesposobna da ga normalno ponovo primi i izluči u crijevo, to više žučne boje prelazi u opći krvotok i iz njega putem bubrega u urin.

U funkcionalnoj hiperbilirubinemiji dešavaju se promjene u intracelularnom metabolizmu bilirubina.

U Gilbertovom sindromu poremećen je prijenos bilirubina kroz stanične membrane do mjesta konjugacije, pa je u serumu povećana koncentracija nokonjugiranog bilirubina.

Crigler-Najjarova hiperbilirubinemija je manjak bilirubin-UDP-glukuronil transferaze i rezultirajuća nemogućnost konjugacije bilirubina. Zato se u serumu povećava koncentracija nekonjugiranog bilirubina do vrlo visokih vrijednosti. Odmah poslije rođenja bilirubin se taloži u ganglijskim stanicama mozga pa se pojavljuju neurološki simptomi. Prognoza je u toj bolesti loša, i bolesnici obično umiru u prvoj godini života (tip I) ili kasnije (tipII).

Poremećaji ekskrecije konjugiranog bilirubina iz mikrosoma u žučne kapilare uzrok je Dubin-johnsonove funkcionalne hiperbilirubinemije. Za tu je bolest zato karakteristična visoka koncentracija konjugiranog bilirubina u serumu.

U funkcionalne hiperbilirubinemije ubrajaju se još tzv. šant hiperbilirubinemija, kojoj je uzrok prerano oslobađanje bilirubina u koštanoj srži, i Lucey-Driscollov sindrom, u kojem jedan inhibitorni faktor u krvi majke i djeteta inhibira konjugaciju bilirubina, pa je povećana koncentracija nekonjugiranog bilirubina u krvotoku.

Ovisno koji je bilirubin povećan, hiperbilirubinemije se mogu podijeliti i na: 1.) konjugirane (opstruktivni i hepatocelularni ikterus, Dubin-Johnsonov sindrom), 2.) nekonjugirane (hemolitični ikterus, Gilbertova bolest, Crigler-Najjarova bolest, Lucy-Driscollov sindrom, šant hiperbilirubinemija). Prema uzrocima moguća je podjela na: 1.) premikrosomska (hemolitična, šant, Gilbertova bolest), 2.) postmikrosomska (opstruktivna žutica, Dubin-Johnson, upalni procesi).

Bilirubin u serumu

Određivanje bilirubina uveo je Van den Bergh na temelju Erlichove reakcije bilirubina sa diazobenzolsulfonskom kiselinom.(Van den Berghova reakcija). U serumu se određuje koncetracija ukupnog bilirubina i konjugiranog bilirubina(direktni bilirubin).

DIREKTNI BILIRUBIN-to je bilirubin konjugiran sa glukuronatom da je zato topiv u vodi pa daje Van den Berghovu reakciju.

INDIREKTNI BILIRUBIN-je onaj koji još nije konjugiran i vezan je sa proteinom.Slabo je topiv u vodi i ne daje direktno reakciju,odnosno reagira vrlo sporo.

Postoji mnogo modifikacija određivanja bilirubina sa diazoreagensom. U današnjim metodama bez deproteinizacije ili za oslobađanje nekonjugiranog bilirubina od proteina koristi se METANOL.Bilirubin se oslobađa ANIONIMA tzv. Akceleratorima kao NATRIJEV ACETAT,NATRIJEV BENZOAT,KOFEIN ili DIFILIN. Za diazotiranje bilirubina upotrbljava se smjesa sulfanilne kiseline i natrijeva nitrita.Nastali azospojevi imaju svojstva acidobazičnog indikatora dajući kod neutralnog pH crveno obojenje,a kod jako kiselog ili alkalnog plavo obojenje.

Danas većinom mjere pri alkalnom pH plavo obojeni azopigmenti, jer im je molarni aps- orpcijski koeficijent duplo veći nego kod crvenih spojeva u neutralnom području.Dodatkom natrijeva aksorbata ovaj reagira s diazonijskim kloridom dajući žuto obojenje.Time se prekida reakcija i nastajanje boje. Za određivanje bilirubina koristi se i njegovo svojstvo apsorpcije pri 455 nm kao i oksidacija u biliverdin.

ODREĐIVANJE UKUPNOG I KONJUGIRANOG BILIRUBINA

Bilirubin stvara sa diazotiranum sulfanilnom kiselinom u vodi topiv azospoj. Bilirubin diglukuronid pri tome reagira sa diazobenzo sulfonskom kiselinom i stvara molekulu pigmenta B ili pigment II.Drugi izomerni dipirol u hidroksipirometenkarbinol i stvara sa diazonijevim hloridom izomerni pigment B. Nekonjugirani bilirubin najprije se akceleratorom oslobodi proteina i onda reagira stvarajući azospojeve koji se označavaju kao pigment A,dok bilirubin monoglukuronid daje molekulu pigmenta B i molekulu pigmenta A.Dodatkom alkalne otopine kalijeva-natrijeva tartarta crvena azospoja prelazi u zeleno-plavu boju.

Za ukupni bilirubin iz dijagrama direktno se čita koncetracija,a za konjugirani treba očitanu koncentraciju 1-minutnog bilirubina podijeliti s dva,jer je volumen probe upola manji,6 ml od volumena probe pri određivanju ukupnog bilirubina,koji iznosi 12ml. Nekonjugirani bilirubin dobije se tako da se od koncentracije ukupnog odbije koncentracija konjugiranog bilirubina.

Ukupni bilirubin: 3,4 do 17,1 mol / L (0,2 do 1,0 mg / dl) Konjugirani bilirubin: do 3,4 mol / L (do 0,20 mg / dl)

FUNKCIJA JETRE U KONJUGACIJI I DETOKSIKACIJI

Razne toksične i organizmu strane tvari konjugiraju se u jetri sa glukuronskom ili sumpornom kiselinom ili glicinom i time se prevode u netoksične i bolje topive spojeve koji se zatim izlučuju iz tijela. Tako se indol apsorbiran iz crijeva oksidira u jetri u indoksil i konjugira sa glukuronatom ili sulfatom i kao takav izlučuje urinom kao indikan. Tako se i salicilna kiselina, mentol, kamfor, fenol i druge tvari i lijekovi vežu u glukuronide ili sulfate. Na taj način jetra vrši detoksikaciju, iako možda taj izraz nije sasvim dobar jer se mnogi spojevi koji se stvaraju u organizmu i nisu toksični, kao npr. bilirubin i neki hormoni, također konjugiraju i izlučuju kao glukuronidi ili sulfati. Osim sa glukuronatom ili sulfatom jetra vrši konjugaciju i sa glicinom pa se tako salicilna, nikotinska ili benzojeva kiselina mogu vezati sa glicinom u salicilurnu, nikotinurnu i hipurnu kiselinu.

Da bi se ispitala funkcija jetre u konjugaciji i detoksikaciji, predloženo je više metoda, a sve se temelje na tome da se pacijent optereti nekom tvari koja se u jetri konjugira, a potom se ispituje koliko se glukuronida ili sulfata poslije toga nalazi u krvi ili izlučenih u urinu. Od svih tih testova najviše se koristio test sinteze hipurne kiseline nastale konjugacijom benzoata sa glicinom. Taj se test prije dosta koristio u ispitivanju funkcije jetre, a danas se, kao i drugi testovi opterećenje, manje koristi, jer se dijagnostika jetrenih bolesti više koristi enzimatskim testovima.

Test sinteze hipurne kiseline:

Benzojeva kiselin se u jetri konjugira sa glicinom u hipurnu kiselinu, koja se izlučuje urinom. U zdravoj jetri ova sinteza se brzo odvija, pa se već nakon nekoliko sati najvećim djelom izlučuje hipurna kiselina. Ona se može iz urina istaložit u obliku igličastih kristala i mjeriti gravimetrijski ili titracijom sa natrijevom bazom.

ULOGA JETRE U METABOLIZMU PROTEINA

Kada se govori o „jetreni“ probama, tu se uvijek podrazumijevaju razni testovi koji ukazuju na raspodjelu proteinski frakcija u serumu. Prije su se u tu svrhu više koristili razni flokulacioni testovi, a danas elektroforeza proteina. U jetri se sintetiziraju albumini, fibrinogen, protrombin i djelimično neki globulini , kao α-globulini, koji sadrže glukoproteeine te lipoproteini iz α i β – globulina, dok se γ- globulini, koji su nosioci antitijela, stvaraju općenito u stanicama retikuloendotelnog sustava. U jetri se također odvijaju procesi transaminacije i deaminacije aminokiselina.Povišenje globulina koje se nalazi u pojedinim bolestima hepatobilijarnog trakta može biti odgovor na sniženje koncentracije albumina, ili odgovor retikuloendotela na oštećene jetrnog parenhima. Sniženje pak albumina u serumu posljedica e nesposobnosti jetre da ih normalno sintetizira. Isto tako, o funkcionalnoj sposobnosti jetre ovisi i koncentracija fibrinogena u plazmi. Prema tome to su isključivo pokazatelji funkcionalne sposobnosti jetre i ne mogu se sasvim strogo klasificirati po bolestima, nego više ovise o intenzitetu smanjenja jetrene funkcije. Npr, lakše oštećenje jetre kakvo se može javit kod upalnog procesa u hepatitisu obično izaziva blago povišenje fibrinogena, dok tek smanjena jetrena funkcija, budući da se fibrinogen sintetizira u jeri, ima za posljedicu smanjenje te sinteze i rezultira padom koncentracije fibrinogena u plazmi.

Obično je u akutnom hepatitisu malo snižena koncentracija albumina u serumu, uz relativni porast koncentracije globulina, ali se to ne mora uvijek javljati. Kod teških i dugotrajnih bolesti javlja se i apsolutni porast koncentracije γ-globulina uslijed reakcije retikuloendotela. U infektivnom hepatitisu javlja se i porast koncentracije β-lipoproteina u serumu, pa se to katkad može zapaziti u porastu β-globulina. Stoga, elferogram serumskih proteina u infektivnom hepatitisu obično pokazuje povišenje frakcije β i γ- globulina, samo relativno, ili češće, i apsolutno. Flokulacioni testovi koji ukazuju na takve promjene su povišeni sublimat test, cink-sulfat-test, amonsulfat test, produženi Weltmannov koagulacioni niz – svi oni pokazuju povečanje γ-globulina te povišeni timol-test zamučenja i flokulacije zbog povečanja β-lipoproteina.

U cirozi jetre obično se nalazi inverzija albuminsko globulinskog kvocijenta odnosno na elferogramu se vidi smanjenje albumina do kojeg dolazi zbog smanjenja sposobnosti jetre da ih sintetizira i povećanja γ-globulina. Ovisno o težini oštećenja jetre ovisi i povećane γ- globulina.

U opstruktivnoj, u ranoj fazi iako još nema oštećenja jetreni stanica, proteini i raspodjela njihovi frakcija mogu biti normalni, ali ubrzo porastu α2-globulini koji se općenito povisuju u akutnim stanjima, a pogotovo u malignim bolestima. Zbog povišenja lipida u serumu, prvenstveno holesterola, zbog čega dolazi do opstrukcije žučnih puteva, raste i koncentracija β-globulina.

NEPROTEINSKE TVARI

Razgradnjom proteina nastaju u organizmu aminokiseline koje se u jetri deaminiraju te se stvara amonijak.Nešto amonijaka nastaje i djelovanjem glutaminaze II u bubregu iz glutamina,te iako se ovaj izlučuje urinom,suvišak prelazi natrag u krv.Nastali amonijak koji je vrlo toksičan za organizam,detoksicira se u jetri na taj način što sa CO2 stvara ureu.Taj proces sinteze uree putem Krebsova ciklusa odvija se samo u jetri.

KREBSOV CIKLUS

Polazna supstanca u Krebsovom ciklusu je: Pirogrožđana kiselina,nastala glikolizom. Proces počinje oksidativnom dekarboksilacijom, pri čemu nastaje acetat koji uz pomoć koenzima A,prelazi u acetil koenzima A(acetilCOA). Acetil-COA sa oksal sirćetnom kiselinom u procesu

kondenzacije daje limunsku kiselinu.Na ovom 

mjestu oslobađa se koenzim A.Procesom izomerizacije limunska kiselina prelazi u izolimunsku,koja nakon oksidacije sa NAD+ (nikotinamindinukleotidom) i dekarboksilacije daje alfaketoglutarnu.Alfaketoglutarna uz pomoć NAD+ i COA oksdativnom dekarboksilacijom prelazi u sukcinil-COA,koji daje ćilibarnu kiselinu.Uz pomoć flavinadenindinukleotida(FAD) i dehidrogenacijom ćilibarne nastaje fumarna kiselina.Od fumarne kiseline adiranjem vode nastaje jabučna kiselina.Dehidrogenacijom jabučne nastaje oksal-sirćetna kiselina čime se ciklus zatvara.

Kod teških oboljenja jetre slabi sinteza uree pa je povišenje koncentracije amonijaka u krvi loš prognostički znak.Povišenje krvnog amonijaka nalazi se u teškoj cirozi jetre i hepatičnoj komi.

Koncetracija uree u lakšim oštećenjima jetre može čak i nešto porasti usljed kopenzacijske sposobnosti jetre ali u teškim oštećenjima slabi sinteza uree i njena koncetracija je smanjena.

Uloga jetre u metabolizmu ugljikohidrata

    Jetra ima ključnu ulogu u metabolizmu ugljikohidrata,jer se u njoj vrši glikoliza,ciklus limunske kiseline,glikoneogeneza,glikogenoliza,dok se fruktoza i galaktoza iskljucivo u jetri pretvaraju u glukozu i njene fosfatne etere.Također se u jetri metaboliziraju laktat i piruvat,te stvaraju ketonska tijela.Međutim treba istaći da je funkcija jetre u metabolizmu ugljikohidrata obično poremećena tek kod teškog oštećenja jetre.Ti poremećaji mogu se očitovati u :
    a)tendenciji prema niskoj koncentraciji glukoze u krvi natašte,
    b)smanjenoj toleranciji prema opterećenju glukozom (GTT),galakotozom (GALTT) i fruktozom (FTT),
    c)smanjenoj glikogenolizi nakon opterećenja adrenalinom (ATT),
    d)glikozuriji,
    e)povećanoj koncentraciji mliječne kiseline.

   U teškim funkcionalnim oštećenjima jetre (cirozi jetre) može se naći smanjena tolerancija glukoze i smanjena glikogeneza.
    Međutim,koncentracija glukoze u krvi natašte je varijabilna i nekad izrazito snižena (ispod 2,2 mmol/l) zbog smanjene glikogenolize.
    U dijagnostici hepatalnih bolesti se najčešće radi galaktoza ili fruktoza-tolerans-test.Smanjena tolerancija galaktoze i fruktoze javlja se u teškoj aktivnoj cirozi jetre,a nekad i u opstruktivnom ikterusu s teškim sekundarnim oštećenjima jetre.

Galaktoza-tolerans-test

Galaktoza dospijeva iz crijeva u jetru i tu se metabolizira.Galaktoza se prvo fosforilira djelovanjem jedne kinaze uz ATP i prelazi u galaktoza-1-fosfat.Stvoreni galaktoza-1-fosfat reguje dalje s UDP-glukozom i prelazi u glukoza-1-fosfat.Ovu reakciju katalizira enzim glukoza-1-fosfat-uridil-transferaza.U reakciji nastala UDP-galaktoza djelovanjem UDP-glukoza epimeraze prelazi epimerizacijom opet u UDP-glukozu.

O funkcionalnoj sposobnosti hepatocita ovisi koliko će brzo nakon opterećenja galaktozom ovu metabolizirati u glukozu.Smanjena tolerancija galaktoze javlja se kod teškog oštećenja jetre.Takva stanja se danas mogu pratiti enzimskim testovima pa se galaktoza-tolerans-test manje koristi nego prije.

Oralni galaktoza-tolerans-test se izvodi tako što se pacijentu da 40 g galaktoze otopljene u 2 dl vode.Otpini se može dodati limunovog soka da bi imala bolji ukus.Krv se uzima nakon 30 i 60 min pošto je data galaktoza.Krv se stavlja u heparinizirane epruvete.

Novije metode određivanja galaktoze u krvi temelje se na obradi krvi galaktoza-oksidazom ili na određivanju galaktoze galaktoza-dehidrogenazom.

Određivanje galaktoze u urinu

Tolerancija prema opterećenju galaktozom može se umjeto u krvi pratiti prema Baueru i ispitivanjem urina.Normalno se u urinu sakupljenom tokom 5 sati nakon davanja 40 g galaktoze izluči najviše do 3 g.Ako se izluči više,to ukazuje na smanjenu sposobnost jetre da metabolizira galaktozu.

Galaktoza seu urinu može odrediti na isti način kao i u krvi,ili polarimetrijski.Izmjeri se volumen mokraće,napuni se kiveta polarimetra i očita koncentracija.Ako je skala polarimetra za glukozu očitana vrijednost mora se pomnožiti s faktorom za galaktozu koji za kivetu dužine 200 mm iznosi 0,618. Fruktoza-tolerans-test

Fruktoza se metabolizira isključivo u jetri. Ona se u jetri fosforilira djelovanjem enzima fruktokinaze uz ATP i prelazi u fruktoza-1-fosfat.Nastala fruktoza-1-fofat se djelovanjem enzima 1-fosfofruktaldolaze cijepa u dvije trioze_gliceraldehid i dihidroksiaceton-fosfat,te ulazi u metabolički tok glikolize.

Ova funkcija jetre slabi pri vrlo teškom oštećenju što se može vidjeti u teškoj cirozi jetre ili metastazama u jetri ili u teškim akutnim oštećenjima praćenim nekrozom.U takvima slučajevima jetra gubi sposobnost metaboliziranja fruktoze i smanjuje se tolerancija prema opterećenju tim monosaharidom.

Pacijentu koji je natašte izvadi se krv i zatim mu se da peroralno 50 g fruktoze otopljene u 2 dl vode.Jedan i dva sata nakon uzimanja fruktoze pacijentu se ponovo vadi krv.Normalno se natašte nalazi 0 do 0,45 mmol/l fruktoze u krvi,dok maksimamu nakon 60 min nesmije preći 0,8301.39 mmol/l ,a nakon 120 min koncentacija se ponovo vraća na normalu.

ULOGA JETRE U METABOLIZMU LIPIDA

Ovom članku nedostaju hrvatski dijakritički znakovi. Članak treba ispraviti dodavanjem znakova č, ć, đ, š, ž.

Jetra ima vaznu ulogu u metabolizmu lipida. U tom se organu vrsi sinteza masnih kiselina, fosfolipida, holesterola i lipoproteina. U jetri se vrsi estrifikacija holesterola i stvaranja zucnih kiselina kao i metabolicka razgradnja masnih kiselina, te stvaranja ketonskih tijela. U praksi se u diagnostici bolesti hepatobiliarnog trata najvise odradjuje koncentracija holesterola. On se najvecim dijelom sintetizira u jetri iz aktivnog acetata , a jetra je takodje organ preko kojeg se holesteol izlucuje u zuc. U jetri se vrsi esterifikacija holesterola sa masnim kiselinama uz sudjelovanje enzima acil-holesterol-acil-transferaza (ACAT), dok u krvi ucestvuje enzim lecitin-holesterol-acil-transferaza (LCAT), pri cemu se masna kiselina prenosi s lecitina i veze na C3 atom holesterola. Odredjivanje koncentracije ukupnog holesterola u serumu korisno je za diferenciranje opstruktivnog i hepatocelularnog ikterusa. U opstruktivnom ikterusu koncentracija holesterola u serumu raste do visokih vrijednosti, te postoje stanovita korelacija i s povisenjem koncentracije bilirubina i aktivosti alkalne fosfotaze. Na suprot tome, kod hepatocelularnog ikterusa holesterol je normalan il' tek slabo povisen. Medjutim, kod opstruktivnog ikterusa uzrokovanog malignom bolesti, obicno izostaje porast serumskog holesterola. Opcenito se kod malignih bolesti cesto nalazi niska koncentracija holesterola. Teska ostecenja jetre (npr: ciroza jetre ili toksicni hepatitis) smanjuju sintetsku i esterifikacijsku funkciju jetre,pa se u tim stanjimamogu naci niske koncentracije holesterola, cak ispod 2,6mmol-l. Takav je nalaz uvijek znak vrlo teskog ostecenja s jako oslabljenom funkcionalnom sposobnoscu jetre. ZUCNE KISELINE Zucne kiseline su steroidi s 24 C-atoma. To su hidroksilni derivati maticne kolanske kiseline. Stvaraju se u jetri iz holesterola i imaju vaznu ulogu pri probavi masti. Utjecu na topivost holesterola u zuci i stimuliraju lucenje jetrene zuci u zucni mjehur. U zuci se nalaze u mnogo vecoj koncentraciji nego u plazmi. U jetri se sintetiziraju tzv. Primarne zucne kiseline, kolna i henodezoksi kolna kiselina, iz kojih u crijevu djelovanjem crijevni bakterija nastaju sekundarne zucne kiseline, desoksilna i litokolna kiselina. Biosinteza zucnih kiselina u jetri zapocinje hidroksilacijom holesterola na C-7 atomu.Nakon toga se prsten reducira i dolazi do epimerizacije u C-3. polozaju ( kao intermedijer nastaje keton ). Nakon redukcije, a djelomicno i nakon hidroksilacije na C-12. polozaju dolazi do oksidativnog skracenja postranog lanca: krajnja se metilna grupa hidroksilira i oksidira u karboksilnu te skrati mehanizmom beta oksidacje. Nastale slobodne zucne kiseline zatim se aktiviraju s ATP-om i koenzimom A te vezu s glicinom ili taurinom preko njihovih NH2 grupa. Konjugirane zucnje kiseline sa putem zuci izlucuju iz jetre u zucni mjehur, gdje se ukoncentriraju,tako se snizuje pH zuci od 7,5 na oko 6. Soli zucnih kiselina izlucuju dalje u tanko crijevo gdje prelazi u sekundarne zucne kiseline. Dio zucnih kiselina zajedno sa oslobodjenim masnim kiselinama se ponovo resorbira kroz crijevnu sluznicu te se eterohepaticno cirkulacijom, portalnim krvotokom vracaju u jetru. U jetri se ponovo hidroksiliraju u primarne zucnje kiseline i izlucuju u zuc. Drugi dio zucnih kiselina, nakon dekonjugacije u kolonu, izlucuju se stolicom iz tijela. Dnevno se tko izlucuje 120-225 mg zucne kiseline. Klinicko znacenje Referentne vrijednosti- 2,5 do 6,8 mmola-l. Metode odredjivanja zucnih kiselina u serumu Odredjuje se mjerenjem UV-podrucju u 65% sumpornoj kiselini, spektrofotometriski nakon eksrakcije i frakcioniranje, cesce fluorometriske, radioimunoloskim testom ( RIA ), enzimatskim, te metodama plinske i visoko tlacne tekuce hromatografije ( HPLC ) ZUCNI KAMENCI Zucni kamenci su tvrdi, obicno glatiki, sivosmedji ili bijelkasti konkrementi koji se stvaraju u zucnoj kesi. Zucni kamenci se sastoje obicno holesterola, bilirubina, a mogu sadrzavati Ca fosfat ili karbonat, proteine, masti, te tragove Fe, Cu, Mg, Mn. Nastanak zucnih kamenaca kada se u jetri stvara vise holestera ili se holesterol manje metabolizira u zucne kiseline i stereoidne hormone, remeti se odnos zucnih kiselina i holesterola i zuci, pa dolazi do talozenja i stvaranja zucnih kamenaca.Tome doprinose i upalni procesi i infekcije zucnoh mjehura, zastoj zuci i promjene pH. Zucni kamenci mogu izazvati jake bolove, a kada zacepe koledokus dolazi do opsruktivne zutice. Pretraga zucnih kamenaca Makroskopski pregled zatim hem. Ispitivanje na prisutnost holesterola, bilirubina i Ca soli.